[發明專利]一種水飛薊賓-熊去氧膽酸的固體分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210208426.7
• 申請日: 2012-06-25
• 公開（公告）號: CN103191439A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 劉東春;王芳;王東;李勝芳;陳家驕;徐暉;唐星;劉楠;森部久仁一;山本惠司
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/357;A61K31/575;A61K9/14;A61P1/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種水飛薊賓-熊去氧膽酸的固體分散體及其制備方法。此固體分散體中藥物以非結晶態存在，與原藥相比，水飛薊賓從此固體分散體中的溶出速度顯著提高，大鼠經口投與此固體分散體后發現水飛薊賓的體內吸收顯著改善。

背景技術

水飛薊賓（Silybin,?Silibinin，SLB，C₂₅H₂₂O₁₀，482.44）是從菊科植物水飛薊的果實中提取分離而得的2種近乎等摩爾的黃酮木脂素類立體異構體水飛薊賓A和水飛薊賓B的混合物，其化學結構如圖1所示。水飛薊賓是療效確切的肝損傷修復藥物，并具有良好的治療高血脂癥、消除自由基、抗脂質過氧化和抗缺血再灌注損傷作用。但是水飛薊賓的水中溶解度極低，其體內吸收差、生物利用度低。因而增加水飛薊賓的水中溶出度可利于人體吸收，提高生物利用度及藥效。常見的可提高水飛薊賓溶出度的制劑有：復合物（吳正紅，黃欣，顧琳.?水飛薊賓復合物及其制備方法.?中國專利，申請號201110165534.6）、微乳（禹鐘守，徐賢珠.?水飛薊素的口服微乳劑組合物.?中國專利，申請號00801319.5）、環糊精包合物（周勇，徐柏衡.?水溶性水飛薊素及其制備方法.?中國專利：申請號200910264177.1），納米制劑（張景勤，秦少榮，李曉林，巴斯卡，劉佳.?水飛薊賓納米粒及其制備方法.?中國專利：200710078126.0；徐希明，余江南，朱源，童珊珊.?水飛薊賓納米制劑藥物及其制備方法.?中國專利：申請號200510094008.X），滴丸，（李永強，鄭永峰.?一種水飛薊素滴丸及其制備方法.?中國專利：申請號200510013609.3），脂質體制劑（余江南，徐希明，沈珠，等.?水飛薊賓前體多相脂質體制劑及其制備方法.?中國專利：申請號200710191464.5），固體分散體（鄧莉，鄒豪.?水飛薊賓固體分散體的制備及其體外溶出研究.?第二軍醫大學學報，2000年[J]，10：961-964）等。

膽汁酸類具有油水兩親的表面活性作用，可以提高疏水性藥物的親水性，提高藥物的溶出度，因而膽汁酸類也被用作藥物固體分散體的載體。

熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic?Acid，UDCA，C₂₄H₄₀O₄，392.58）是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，是熊膽汁的主要成分之一，其化學結構如附圖2所示。熊去氧膽酸具有利膽、細胞保護、抗凋亡、抗氧化和免疫調節作用。是目前唯一被FDA批準用于膽汁淤積性肝病治療的藥物，因其良好的保肝護肝作用，臨床上也被廣泛用于各種肝病的治療。

此外，將水飛薊賓與熊去氧膽酸聯合應用治療肝病可以提高療效(陳一平，施軍平.?熊去氧膽酸聯合復方益肝靈片治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2007，16（1）：36.)。動物實驗也表明二者聯合應用可以增強抗炎效果(Esmaily?H,?Vaziri-Bami?A,?Miroliaee?AE,?Baeeri?M,?Abdollahi?M.,?The?correlation?between?NF-κB?inhibition?and?disease?activity?by?coadministration?of?silibinin?and?ursodeoxycholic?acid?in?experimental?colitis.?Fundam?Clin?Pharmacol.?2011?Dec;25(6):723-33.?)。

發明內容

本發明的目的是利用熊去氧膽酸的包和特性和油水兩親特性制備水飛薊賓-熊去氧膽酸的藥物組合，藥物以非結晶態存在可以顯著提高水飛薊賓體外溶出度。并且可以進一步制成水飛薊賓-熊去氧膽酸的復方制劑，發揮二者的協同作用，提高療效，方便服藥。

本發明是通過如下技術方案實現的：

本發明的藥物固體分散體中，水飛薊賓與熊去氧膽酸的組成摩爾比為1:0.5-5，優選1:0.5-3。

本發明所述的組合物的制備方法如下：

（1）溶劑法（共沉淀法）

分別稱取適量水飛薊賓和熊去氧膽酸,?在25-80℃下，加入適量的溶劑，直至得到澄清透明的淡黃色溶液，用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后，轉移產品至真空干燥器內，在20mmHg以下真空度內室溫繼續干燥12-24h，得到黃白色疏松干燥固體即成。