[發明專利]一種溶媒結晶法制備的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210207713.6
• 申請日: 2012-06-20
• 公開（公告）號: CN102698247A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61K9/14;A61P3/02;A61K31/198;A61K31/401;A61K31/405;A61K31/4172
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，具體涉及一種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，屬于醫藥技術領域。

背景技術

L-谷氨酰胺（L-Glutamine，Gln）是一種體內必需的氨基酸，也是人體內含量最多的氨基酸，在蛋白質、核酸合成中具有重要作用。Gln在血漿中的含量高達0.8~0.9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gln是腸粘膜上皮細胞、腎小管上皮細胞和免疫活性細胞等代謝活躍細胞的能量來源；被認為是機體的氮源運載工具，在體內各組織間轉運氮源，發揮清除氨等有毒物質等重要功能。

丙氨酰谷氨酰胺在體內經二肽酶作用迅速分解釋放出L-谷氨酰胺，供給機體物質合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。

注射用丙氨酰谷氨酰胺為丙氨酰谷氨酰胺的無菌凍干粉末，為白色或類白色無菌粉末，是一種腸外營養藥，為接受腸外營養的病人提供谷氨酰胺。丙氨酰谷氨酰胺由德國費森尤斯公司研制，1999年進口到中國，又稱丙谷二肽。

丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按0.2g/ml進行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。1體積丙氨酰谷氨酰胺應與至少5體積的載體溶液混合（例如：20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應加入至少500ml載體溶液）。劑量根據分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養每天供給氨基酸的最大劑量為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應計算在內。通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20%。

目前，國內關于注射用丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸注射液的配伍應用都是由用藥單位分別從不同的生產廠家采購，臨床應用時配伍到一起，這樣由于生產廠家的不同造成藥品質量的差異很大，配伍應用嚴重影響了最終的藥品質量，進一步影響了患者的治療。

專利文獻CN201223558Y公開了一種盛裝氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液的雙室輸液袋，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，長時間放置不穩定，會產生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸注射液致肝損傷，這也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸組合的廣泛應用。

為了克服現有技術中丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸組合存在的難以解決的技術問題，本發明人提出了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物及其應用包裝。

發明內容

本發明的目的之一，提供了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，包含溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。

本發明的目的之一，提供了一種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。

進一步地，該組合包裝中還可包含注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復方氨基酸注射液，這樣就避免了一起配伍應用時由生產的質量差異造成的質量影響，大大提高了患者應用的安全性，同時對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約了成本。

本發明提供的組合應用包裝，用法為先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末先用注射用水完全溶解，再加上復方氨基酸注射液混合均勻，靜脈滴注即可。

本發明提供一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，其中丙氨酰谷氨酰胺為溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、復方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。

本發明所述的藥物組合物，還可以包含注射用水，其中，包裝規格為注射用丙氨酰谷氨酰胺10-20g，注射用水，復方氨基酸注射液50-1000ml。

作為本發明一優選實施方案，本發明的包裝規格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml和復方氨基酸注射液250ml。

作為本發明一優選實施方案，本發明的包裝規格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末20g，注射用水100ml和復方氨基酸注射液500ml。

本發明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺為白色或類白色的無菌粉末。其制備方法為：

（1）在萬級潔凈區配料室內，將丙氨酰谷氨酰胺加50%乙醇溶液加熱溶解，配成約12-13%的溶液，加入配液量約0.2%（w/v）的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經0.22μm微孔濾膜精濾，濾液置于低溫0-4℃條件下靜置20小時，析出大量結晶，過濾，抽干，然后將濾餅于50℃減壓干燥4小時，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。