[發明專利]一種吲哚-3-琥珀酰亞胺的制備方法

有效

• 申請號: 201210206613.1
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN102702175A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 趙圣印;安玉龍
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬于藥物合成中間體的制備領域，特別涉及一種吲哚-3-琥珀酰亞胺的制備方法。

背景技術

吲哚-3-琥珀酰亞胺及其衍生物是重要的藥物合成中間體，利用該中間體可以合成吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑和抗菌藥物等（Mahboobi,S.;Eichhorn,E.;Popp,A.;Sellmer,A.;Elz,S.;Moellmann,U.Eur.J.Med.Chem.,2006,41(2):176-191、Henon,H.;Messaoudi,S.;Hugon,B.;Anizon,F.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Tetrahedron,2005,61(23):5599-5614.和Bergman,J.;Desarbre,E.;Koch,E..Tetrahedron,1999,55(8):2363-2370.），也是近年來有機合成中發光材料領域的研究熱點之一（Nakazono,M.;Ai,J.;Nanbu,S.;Kuwano,R.;Zheng,Z.;Saita,K.;Oshikawa,Y.;Mikuni,Y.;Murakami,T.;Zhao,Y.;Sasaki,S.;Zaitsu,K.Phys.Chem.Chem.Phys.,2010,12(33):9783-9793）。文獻報道吲哚-3-琥珀酰亞胺的合成方法主要包括三種：方法一為吲哚與3,4-二溴馬來酰亞胺反應，制得3-溴-4-(3-吲哚基)馬來酰亞胺，然后經Pd/C催化氫化還原得到（Mahboobi,S.;Eichhorn,E.;Popp,A.;Sellmer,A.;Elz,S.;Moellmann,U.Eur.J.Med.Chem.,2006,41(2):176-191），方法二以吲哚與馬來酰亞胺為原料，以乙酸為溶劑回流反應24h，然后進行柱層析分離得到化合物（Henon,H.;Anizon,F.;Kucharczyk,N.;Loynel,A.;Casara,P.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Synthesis,2006,(4),711-715和Henon,H.;Messaoudi,S.;Hugon,B.;Anizon,F.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Tetrahedron,2005,61(23):5599-5614）；方法三為吲哚-3-丁二酸在尿素作用下環合得到化合物（Perron,Y.G.;Minor,W.F.;Bierwagen,M.E.;Ridlon,S.A.;Pindell,M.H.J.Med.Chem.,1966,9(1):136-140和Perron,Y.G.;Minor,W.F.J.Org.Chem.,1959,24,1165-1167）。在上述三種合成方法中，第一種合成方法3,4-二溴馬來酰亞胺需制備；第二種方法吲哚與馬來酰亞胺在冰乙酸回流24小時，反應時間長，副產物多，產物需經柱層析分離；第三種方法吲哚丁二酸需由吲哚-3-甲醛與氰乙酸乙酯等反應制備，路線較長。

綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和反應條件要求苛刻等缺點，在大規模生產中成本相對較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種吲哚-3-琥珀酰亞胺的制備方法，該方法縮短了反應時間，降低了三廢處理，該方法同樣收率較高，起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工業化生產，具有良好的應用前景。

本發明的一種吲哚-3-琥珀酰亞胺的制備方法，包括：

（1）將吲哚、馬來酰亞胺和路易斯酸按摩爾比1.0:1.0~1:5:0.2~1.0加入反應溶劑中，室溫~100℃下回流反應5~24小時，得到黃白色溶液；

（2）蒸去溶劑，加水攪拌，抽濾，將所得固體用乙醇重結晶得吲哚-3-琥珀酰亞胺。

所述步驟（1）中的路易斯酸為三氯化鐵、溴化鋅、氯化鋅、氯化鉍或四氯化鋯。

所述步驟（1）中的反應溶劑為1,2-二氯乙烷或氯仿。

所述步驟（1）中的吲哚與反應溶劑的重量體積比為1克:1毫升~100毫升。

所述步驟（2）中的攪拌時間為10~60分鐘。

所述步驟（2）中的乙醇的體積百分比濃度為95％。

本發明具體的制備反應式如下：

吲哚-3-琥珀酰亞胺的結構式：

熔點：193~195℃；

性狀：黃白色固體；