[發明專利]一種苯丙氨醇化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201210206145.8
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN103508921A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 梁光義;邱凈英;胡占興;張彥功;徐必學;曹佩雪;潘衛東;劉昌孝;黃正明
• 申請（專利權）人: 貴州百靈企業集團制藥股份有限公司;貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室;天津藥物研究院;中國人民解放軍第三0二醫院
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/12
• 代理公司: 杭州新源專利事務所(普通合伙) 33234
• 代理人: 李大剛

技術領域

本發明涉及一種苯丙氨醇化合物的制備方法，尤其是抗乙肝藥物N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

乙肝是由乙型肝炎病毒（Hepatitis?B?Virus，HBV）引起的一種嚴重危害人類健康的傳染病，全球目前有4億多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中約75%分布在亞太地區，慢性乙型肝炎可發展為肝硬化和原發性肝癌，全球每年約有100多萬人死于乙型肝炎病毒感染的相關疾病，占疾病死因的第九位。

目前治療乙肝的藥物主要有核苷類藥物恩替卡韋、拉米夫定、阿昔洛韋，生物類藥物干擾素，中藥材的有效成分等。前述有的藥物療效不顯著，有的藥物長期用藥容易導致HBV病毒突變株的產生，產生抗藥性。到目前為止，還沒有找到一種治療乙肝的理想藥物。從乙肝病毒分子生物學的知識出發，采用多學科合作，篩選不同作用機制和不同作用形式的創新藥物控制乙肝病毒的復制，清除體內的乙肝病毒，避免停藥后的“反跳”現象是今后藥學工作者研究的方向。

N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇為用于乙型肝炎治療的全新骨架結構的二肽類化合物，研究表明該化合物具有較強抗HBV作用，能抑制DNA-HBV和cccDNA，還具有保肝、降酶退黃作用。現在已按一類新藥臨床前開發研究要求進行了藥學、藥效學、毒理學的研究。因而對其合成工藝進行優化、以促進其工業化大生產將具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于：提供一種N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制備方法。本發明經過試驗篩選、優化，使得整個合成反應的條件比較溫和，可控性強，操作簡單，產物收率提高到30%，產物純度提高至99%，且工藝重復性好，有利于工業化大生產。

本發明的技術方案：N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制備方法為：以L-酪氨酸為起始原料，經過酰化、縮合、水解和烷基化反應得到產物4，即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反應路線如下：

。

具體地說，前述制備方法是以L-酪氨酸為起始原料，在堿性條件下發生酰化反應得到中間體1，中間體1與L-苯丙氨醇縮合得到中間體2，中間體2在堿性條件下水解得到中間體3，中間體3再與二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽在堿性條件下進行烷基化反應得到產物4。

前述制備方法的具體步驟如下：

（1）將L-酪氨酸、堿性試劑加入反應溶劑中，冷卻至0～5℃，攪拌條件下加入酰化劑，反應5h，用濃酸調pH值為1～2，室溫放置8h，過濾，得到的固體用蒸餾水洗至pH值為5～6，干燥、粉碎得中間體1；

（2）將中間體1和L-苯丙氨醇真空干燥后，在惰性氣體保護下加入反應瓶中，并加入有機溶劑和縛酸劑，反應液冷卻至-5～-10℃，攪拌滴入縮合劑，滴加完畢后，反應液自然升至室溫，并于室溫下反應8-12h，反應完畢后，過濾，得到的固體經烘干、粉碎得中間體2；

（3）將中間體2溶于極性有機溶劑中，室溫加入堿催化劑溶液，反應5～7h，加入濃酸調節pH值為1～2，加入有機溶劑萃取，有機層分別用堿性水溶液、氯化鈉水溶液洗滌，放置5～8h，過濾，得到的固體經烘干得中間體3；濾液減壓回收溶劑至干，剩余固體通過硅膠柱層析、重結晶方法純化得中間體2；

（4）將中間體3與二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽置于反應器中，加入極性有機溶劑，然后緩慢加入堿性催化劑，加熱回流反應2～5h，TLC檢測反應進程，反應完畢后，反應液冷卻至40～60℃，加入有機溶劑萃取，有機層用酸堿法分離純化，減壓回收部分溶劑，析出白色晶體，靜置5h后過濾，得到的晶體經干燥得產物4；濾液減壓回收溶劑至干，剩余固體通過硅膠柱層析、重結晶方法純化得產物4。

前述步驟（1）中：L-酪氨酸與堿性試劑、酰化劑的摩爾比為1:3～4:2～2.5；所述堿性試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺；所述酰化劑為苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸對硝基苯酯；所述濃酸為濃鹽酸或濃硫酸；所述反應溶劑為蒸餾水和/或甲醇和/或乙醇。