[發明專利]一種微粉型卡培他濱的制備方法

有效

• 申請號: 201210204730.4
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN103509072A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 冷傳新;張明會;倪剛;范傳文;林棟;王會成
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明涉及特定粒度的卡培他濱的制備方法，尤其涉及一種微粉型卡培他濱的制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

卡培他濱，化學名為5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，如結構式I所示：

卡培他濱是一種新型口服氟胞嘧啶核苷類似物，本身無細胞毒性，在體內酶的作用下代謝為5-氟尿嘧啶(5-FU)，進而發揮抗腫瘤作用，臨床主要用于治療晚期乳腺癌、結/直腸癌及其它實體瘤。

卡培他濱的劑型為口服固體制劑，在制備卡培他濱口服固體制劑時，需要對卡培他濱原料粒度進行適當的處理。

US2010130734A1公開了卡培他濱通過過篩粉碎，得粒徑分布D₁₀為1.82μm，D₅₀為5.53μm，D₉₀為40.51μm的卡培他濱，同時也公開了使用微粉磨機進行研磨，得粒徑分布為：10%小于1.08

μm，50%小于2.46μm，90%小于5.04μm的卡培他濱，但該技術通過微粉磨機研磨后卡培他濱晶型將發生改變，不利于藥物應用。

WO2010065586A2公開了粒徑分布為D₁₀：4.785μm；D₅₀：13.708μm；D₉₀：49.466μm卡培他濱的制備方法，卡培他濱溶解于二氯甲烷和甲苯混合溶液中，35℃攪拌15min，過濾，60min內降溫至10-15℃，加入純的卡培他濱晶種，反應液保持2h，攪拌下加入甲苯，用時大于45min，繼續攪拌20-30min，過濾，用冷的甲苯洗滌固體，40℃以下真空干燥4h，得特定粒度的卡培他濱。

CN102302466A公開了平均粒徑為100～200μm卡培他濱的制備方法，將卡培他濱原料溶解于有機溶劑中，得到澄清溶液；減壓蒸餾，至溶液稍變渾濁；加入正庚烷，攪拌混合，得到懸浮液；降溫至0～5℃，離心分離,過濾,干燥,即得。

WO2011010967A1公開了平均粒徑D₉₀為250～350μm，D₅₀為120μm，D₁₀為25～30μm卡培他濱的制備方法，使用結晶溶劑為正戊醇，正己烷洗滌。

以上方法制得的微粉化卡培他濱，通過機械粉碎，過篩得到的卡培他濱顆粒，在粉碎過程會產生大量的靜電，流動性極差，給過篩及制粒造成困難；同時機械粉碎會使卡培他濱晶型發生改變。使用結晶方法得到的卡培他濱顆粒，其結晶溶劑是第二類溶劑，如二氯甲烷、甲苯、正己烷、甲醇等，具有一定的毒性，在藥物生產中是限制使用的。現有結晶方法得到的卡培他濱顆粒粒徑不容易控制，且粒徑大不利于卡培他濱的溶出。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種微粉型卡培他濱的制備方法。

術語說明：

d（0.1）表示在累積粒度分布曲線中10%體積的顆粒的直徑；

d（0.9）表示在累積粒度分布曲線中90%體積的顆粒的直徑。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種微粉型卡培他濱的制備方法，包括如下步驟：

將卡培他濱粗品加入到乙酸乙酯中，加熱溶解，降溫至卡培他濱在乙酸乙酯中達到過飽和狀態，加入卡培他濱晶種，保溫析晶，降溫，抽濾，干燥，得微粉型卡培他濱。

其中，所述的卡培他濱粗品與所述的乙酸乙酯的質量體積比，也稱作卡培他濱粗品的濃度為50～300g/L，優選100～200g/L。

所述的卡培他濱晶種的用量為所述的卡培他濱粗品的1/200～1/10質量比，優選1/50～1/10質量比。

所述的降溫至卡培他濱在乙酸乙酯中達到過飽和狀態，是通過卡培他濱過飽和度-溶解度曲線對應的溫度范圍控制，即降溫至卡培他濱粗品在乙酸乙酯中的濃度對應的過飽和度曲線和溶解度曲線之間的溫度范圍。例如：當卡培他濱粗品的濃度為50g/L時，降溫至3～33℃；當卡培他濱粗品的濃度為100g/L時，降溫至21～44℃；當卡培他濱粗品的濃度為200g/L時，降溫至38～52℃；當卡培他濱粗品的濃度為300g/L時，降溫至49～58℃。

本發明人經過大量創造性研究，確定出了卡培他濱在乙酸乙酯中的濃度與加入卡培他濱晶種的溫度范圍的關系，如圖1所示。