[發明專利]一種R-高喜樹堿中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210204113.4
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN102718770A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 張萬年;繆震元;祝令建;盛春泉;姚建忠
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D491/147
• 分類號: C07D491/147;C07D491/22
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

1.一種R-高喜樹堿中間體R-CDE環(I)的制備方法，其化學結構如下：

式中R₁為氫或含C₁～C₅的直鏈烷基，

具體步驟為：

1)將(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮類化合物(IV)溶解于溶劑配制成溶液，在強堿作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮類化合物(IV)酰基烯醇化為鋰鹽，經過不對稱Aldol縮合反應獲得高光學純的化合物(V)：

其中R₁為氫或C₁～C₅的直鏈烷基，R₂和R₃分別為氫、C₁～C₅的直鏈烷基或C₆～C₈的芳烷基，

所說的強堿選自正丁基鋰、異丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰，所說的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙醚或苯中的一種或幾種，反應溫度為-10℃～-100℃，反應時間控制在0.5～5小時；

2)在堿性條件下將化合物(V)經過“一鍋法”脫除硅醚保護和酰胺水解獲得酸衍生物，最后在酸催化下環合成光學純的化合物(I)：

脫硅醚保護所用試劑為堿和20％-30％的過氧化氫的混合物，酰胺水解和脫硅醚保護所用堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀或碳酸銫，環合生成化合物I所用酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸中的一種或幾種，反應溫度為0℃～60℃，反應時間控制在6-24小時。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中R₁為C₁～C₅的直鏈烷基；R₂和R₃分別為C₁～C₅的直鏈烷基或C₆～C₈的芳烷基。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟1)中所用堿為二異丙基氨基鋰或六甲基二硅基胺基鋰。

4.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟1)中所用溶劑為四氫呋喃或乙醚。

5.如權利要求3所述的方法，其特征在于步驟1)中所用溶劑為四氫呋喃或乙醚。

6.如權利要求1、2或5所述的方法，其特征在于步驟1)中反應溫度為-78℃～-100℃。

7.如權利要求4所述的方法，其特征在于步驟1)中反應溫度為-78℃～-100℃。

8.如權利要求1、2、5或7所述的方法，其特征在于步驟2)中R₁為C₁～C₅的直鏈烷基，R₂和R₃分別為C₁～C₅的直鏈烷基或C₆～C₈的芳烷基。

9.如權利要求3所述的方法，其特征在于步驟2)中R₁為C₁～C₅的直鏈烷基，R₂和R₃分別為C₁～C₅的直鏈烷基或C₆～C₈的芳烷基。

10.如權利要求4所述的方法，其特征在于步驟2)中R₁為C₁～C₅的直鏈烷基，R₂和R₃分別為C₁～C₅的直鏈烷基或C₆～C₈的芳烷基。