[發明專利]一種制備達比加群酯的中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210203997.1
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN102850327A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 鄒強;侯建;王國平
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海現代制藥海門有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

1.如下式的化合物7：

其中R代表烷基或芳基。

2.如權利要求1所述的化合物7，其特征在于：R為1-10個碳原子的烷基。

3.如權利要求2所述的化合物7，其特征在于：R為甲基或乙基。

4.如權利要求1所述的化合物7，其特征在于：R為苯基、對甲基苯基或對硝基苯基。

5.如權利要求4所述的化合物7，其特征在于：R為苯基或對甲基苯基。

6.權利要求1-5所述的任意化合物7的制備方法，其包括如下步驟：

（1）式2化合物與式3化合物于溶劑中催化反應得到式4化合物：

（2）式4化合物與磺酰氯反應制備式7化合物。

其中R代表烷基或芳基。

7.如權利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）所用的溶劑包括乙醇、甲醇和異丙醇。

8.如權利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）所用的催化劑為質子酸、路易斯酸或銨鹽。

9.如權利要求8所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）所用的催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨或氯化銨。

10.如權利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）的反應溫度為25℃到使用溶劑的回流溫度。

11.如權利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中R為1-10個碳原子的烷基。

12.如權利要求11所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中R為甲基或乙基。

13.如權利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中R為苯基、對甲基苯基或對硝基苯基。

14.權利要求1-5所述的任意化合物7的制備方法，其包括如下步驟：

（1）將式2化合物與式5化合物于溶劑中催化反應得到式6化合物，式6化合物催化氫化脫除芐基得式4化合物：

（2）式4化合物與磺酰氯反應制備式7化合物

其中R代表烷基或芳基。

15.如權利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）得到式6化合物的反應，所用的催化劑為質子酸、路易斯酸或銨鹽。

16.如權利要求15所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）得到式6化合物的反應，所用的催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨或氯化銨。

17.如權利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）得到式6化合物的反應，反應溫度為25℃到使用溶劑的回流溫度。

18.如權利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（1）由式6制備式4的反應，在制備式6的反應液中，直接加入鈀-碳催化劑，通氫氣脫出芐基得到。

19.如權利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，R為1-10個碳原子的烷基。

20.如權利要求19所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，R為甲基或乙基。

21.如權利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所說的芳基R為苯基、對甲基苯基或對硝基苯基。

22.權利要求1-5所述的任意式7化合物用來制備達比加群酯。

23.如權利要求22所述的式7化合物制備達比加群酯的方法，其特征在于：在堿性條件下，式7化合物與式8化合物縮合反應得到式1化合物：

其中Hex代表正己基。

24.如權利要求23所述的式7化合物制備達比加群酯的方法，其特征在于：使用的堿為機堿或無機堿，有機堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶等；無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。