[發明專利]鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法

無效

• 申請號: 201210203569.9
• 申請日: 2012-06-20
• 公開（公告）號: CN102727423A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 王慧娟;郭東貴;周英;李俐
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/138;A61P27/06;A61P27/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

技術領域

本發明涉及藥物科學領域，尤其是一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法。

背景技術

眼睛是人類感知世界的窗口，同時又是極其敏感的器官。結膜囊內給以滴眼液是最常見的治療眼部疾病的方法。但研究發現，由于眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護機制，導致滴入眼內的藥液迅速從角膜前區域消除，因此傳統滴眼液存在滯留時間短、生物利用度低等問題。此外，大量的藥物經鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸收，增加了誘發副作用和毒性的風險。

眼用原位凝膠是指以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成的非化學交聯的半固體制劑。其形成機理是利用高分子材料對眼睛內部環境的響應，使聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉化過程。該傳遞系統兼具溶液與凝膠的優點，使用方便，與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強，滯留時間長，特別適合用作眼部給藥的載體。

青光眼是一類因眼內壓過高而引起視神經乳頭損害和視野缺損的眼病，是我國主要致盲病因之一。目前，市場上治療青光眼的藥物大致可分為五類：前列腺素類、β受體阻滯劑、腎上腺素能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和縮瞳劑。鹽酸倍他洛爾是選擇性β₁受體阻滯劑，臨床上主要用于治療慢性開角型青光眼和其他各種類型的高眼壓癥，可通過減少房水的生成起到降眼壓的作用，是青光眼理想的治療藥物。但是鹽酸倍他洛爾眼用制劑上市品種很少，臨床上應用的產品目前主要有兩種：愛爾康公司生產的“貝特舒”和山東海山藥業有限公司生產的“諾美欣”，二者皆是鹽酸倍他洛爾的液體混懸制劑，患者使用后會有異物感、流淚、干燥等不適感覺。另外，作為液體制劑，眼部給藥后仍有大量藥物經鼻粘膜或消化道吸收進入全身循環，可能誘發中樞神經、心血管和呼吸系統的副作用。

發明內容

本發明的目的是：提供一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法，它的治療效果好，副作用小，而且制備方便，以克服現有技術的不足。

本發明是這樣實現的：鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，按1000份成品重量計算，包括2.8份鹽酸倍他洛爾，2～10份離子敏感型凝膠材料，22～50份滲透壓調節劑，0.1～5份抑菌劑，其余為注射用水。

所述的離子敏感型凝膠材料為去乙酰結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠或卡拉膠中的一種或幾種的組合。

所述的滲透壓調節劑為甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇或葡萄糖中的一種或幾種的組合。?

所述的抑菌劑為尼泊金酯類、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、醋酸氯己定、苯扎氯銨或苯扎溴銨中的一種或幾種的組合。

除上述組分外，還包括6～100份膠凝調節劑。膠凝調節劑可延長藥物在角膜表面的滯留時間，調節藥物的釋放速度。

所述的膠凝調節劑為羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、甲基纖維素、卡波姆、海藻酸鈉、黃原膠或透明質酸中的一種或幾種的組合。

鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備方法，先按比例稱取滲透壓調節劑和抑菌劑，并加入1/2～2/3的注射用水，加熱至70～80℃，并攪拌使其完全溶解，得到溶液A；再將離子敏感型凝膠材料加入溶液A中，繼續加熱至80～90℃，并保持攪拌，至離子敏感型凝膠材料完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B；向溶液B中加入鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得pH值為5.00～8.00，粘度為4.0～50.0厘泊的成品。

按比例稱取膠凝調節劑，加入1/6～1/3注射用水，采用冷溶法或熱溶法使膠凝調節劑完全溶解，獲得溶液C；將溶液C與溶液B混合均勻后，再向該混合溶液中加入鹽酸倍他洛爾。

由于采用上述的技術方案，與現有技術相比，本發明采用鹽酸倍他洛爾為原料藥，以離子敏感型凝膠材料、膠凝調節劑、滲透壓調節劑及抑菌劑作為輔料，所制備得到眼用原位凝膠，在體外條件下為自由流動的溶液，滴入眼中遇到淚液中的Na⁺、K⁺、Ca²⁺等陽離子則發生膠凝，形成的非化學交聯的半固體制劑，有效的保證了鹽酸倍他洛爾與眼部粘膜組織親和力，延長了藥物在眼部的滯留時間長，避免了因大量藥物經鼻粘膜或消化道吸收進入全身循環后可能誘發的副作用。本發明的材料來源廣泛，成本低廉，制作簡單，使用效果好。

具體實施方式