[發明專利]甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法和用途有效

申請號：	201210203322.7	申請日：	2012-06-19
公開（公告）號：	CN103509007A	公開（公告）日：	2014-01-15
發明（設計）人：	劉輝;張曉瑜	申請（專利權）人：	江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
主分類號：	C07D401/14	分類號：	C07D401/14;A61K31/506;A61P35/02
代理公司：	北京戈程知識產權代理有限公司 11314	代理人：	程偉
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摘要：
搜索關鍵詞：	甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種甲磺酸氟馬替尼晶型、其制備方法、其藥物組合物及其制藥用途。

背景技術

患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色體易位，產生BCR-ABL融合蛋白，導致高表達ABL酪氨酸激活酶活性，產生大量異常白細胞。

現有技術中，用于治療慢性髓性白血病藥物有重組干擾素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯堿和伊馬替尼。格列衛（伊馬替尼）是治療慢性髓性白血病的主要藥物，治療機理是通過抑制BCR-ABL的活性從而抑制癌細胞的增殖，同時還誘導癌細胞凋亡；95%的病人在服藥一到三月之后起效，癌細胞減少，血細胞數目回到正常值。格列衛（伊馬替尼）是第一個基于人類基因組研究來確定靶點激酶和調控信號傳導的藥物，是科學研究史上一個重大突破。2002年其銷售額為6.15億美元，2003年銷售額突破10億美元，躋身于“暢銷藥”行列。但是，近年來發現服用格列衛的許多慢性髓性白血病患者產生了耐藥性。在多數情況下，耐藥性的產生是因為BCR-ABL發生了變異，導致酶的結構改變，使得格列衛不能與其結合。

通過研究格列衛與ABL激酶的相互作用的晶體結構，發現該激酶有一個格列衛沒有利用到的重要的結合亞位點。甲磺酸氟馬替尼在格列衛的結構基礎上引入了合適的基團來提高化合物與激酶的結合力，同時期望提高激酶突變型的結合力。通過甲磺酸氟馬替尼抗腫瘤作用機制研究發現，甲磺酸氟馬替尼抑制細胞內BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列衛強約30倍。

作為格列衛的“me?too”藥物，甲磺酸氟馬替尼也是針對BCR-ABL設計。相比較于格列衛，甲磺酸氟馬替尼在結構上引入了合適的基團可以改善與激酶的結合力，而且有望提高對激酶突變型的結合力。同時在治療慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟馬替尼的藥效要明顯高于格列衛，因此具有更為廣闊的市場潛力。

藥物晶型研究和藥物固態研發在制藥業具有舉足輕重的意義。藥物分子通常有不同的固體形態，包括鹽類，多晶，共晶，無定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結構，穩定性，可生產性和生物利用度等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發性。因此，任何一個藥品研發，都需要進行全面系統的多晶型篩選，找到盡可能多的晶型，然后使用各種固態方法對這些晶型進行深入的研究，從而找到最適合開發的晶型。

發明內容

本發明的目的在于提供一種甲磺酸氟馬替尼的晶型，其XRD數據如附圖1所示。

本發明的另一目的在于提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型的制備方法，包括：

1）用叔丁醇溶解甲磺酸氟馬替尼；

2）10℃～20℃條件下析晶，和

3）過濾得目標晶型。

其中，析晶溫度優選15℃。

本發明的另一目的在于提供一種治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的上述甲酸酸氟馬替尼晶型作為有效成分以及藥學上可接受的載體。

本發明的另一目的在于提供一種上述甲磺酸氟馬替尼晶型或者治療慢性髓性白血病的藥物組合物在制備用于治療慢性髓性白血病藥物中的用途。

本發明所提供的甲磺酸氟馬替尼晶型性質穩定，可重復性好，適合藥物開發。

附圖說明

圖1為甲磺酸氟馬替尼晶型的XRD圖譜。