[發明專利]一類楊梅素類似黃酮醇類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210203256.3
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN102698275A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 鄭燦輝;周有駿;朱駒;呂加國;張猛;陸士海;李唯
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域。具體而言，本發明涉及一種基于計算機輔助藥物虛擬篩選發現的一類楊梅素類似黃酮醇類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。本發明還涉及該類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。

背景技術

細胞凋亡是細胞受到某種信號刺激后進行的程序化死亡，是細胞的一種基本生物學現象。而Bcl-2蛋白家族在細胞凋亡通路起重要的調節作用。它可以分為抗凋亡成員(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)和促凋亡成員兩類。研究表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員過度表達可導致正常細胞凋亡通路受阻，與許多疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的發生相關，特別是腫瘤產生及發生耐藥的重要原因之一。(Nature?2000，407，796-801；Nat?Rev?Cancer?2004，4，592-603.)

研究表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員被發現在許多腫瘤中過度表達，在不同腫瘤以及不同腫瘤亞型中的表達水平不同(Oncogene?2003，22，8590-607，Oncogene?2008，27，6398-406)。通過抑制腫瘤細胞中過度表達的抗細胞凋亡成員的抗凋亡作用，可以恢復其正常的凋亡通路，增加其對化療放療的敏感性，是治療腫瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗細胞抗凋亡成員是通過其表面的疏水凹槽與促凋亡成員的Bc1-2蛋白家族保守區域(BH)3結合而發生相互作用，來調節細胞正常的生理凋亡。小分子抑制劑通過結合于抗凋亡成員表面疏水凹槽，可以干擾促凋亡成員BH3區域與之結合起到促進細胞凋亡的作用。(Nat?Rev?Cancer2005，5，876-85；Kelly，P.N.；Cell?Death?Differ?2011，18,1414-24.)近些年該類小分子抑制劑引起了研究者的廣泛興趣，通過不同途徑發現了一系列小分子抑制劑，其中有三個(ABT-263，AT-101，GX15-07)作為口服抗腫瘤藥物進入臨床研究。研究結果表明Bc1-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑展現出較好的抗腫瘤作用和對其他抗腫瘤藥物或放射治療的增效協同作用，具有很好的發展前景。(Nat?Rev?Drug?Discov?2008，7，989-100；中國新藥雜志?2008,17,2008-2013.；藥學進展?2004，28，97-103；Clin?Cancer?Res?2012,18，1-7，J?Thorac?Oncol?2011，6，1757-1760；Lung?Cancer?2011，74，481-485)

發明內容

本研究在前期深入分析Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制劑結合腔，和構建小分子抑制劑三維藥效團模型的基礎上(Bioorg?Med?Chem?Lett，2012，22,39-44；Bioorgan?Med?Chem，2007，15，6407-6417；高等學?；瘜W學報，2008，29，591-595；化學學報，2006，64，2327-2332；化學學報，2006，64，2215-2220)，開展了針對本實驗室的一個天然產物活性物質結構數據庫的計算機輔助藥物虛擬篩選，以期發現全新結構類型的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑的先導化合物。通過購買虛擬篩選中打分較高的化合物對其進行靶蛋白親和力評價，我們成功的發現了楊梅素具有較好的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制活性。接著在此基礎上，我們進一步購買了一批楊梅素類似黃酮醇類化合物并進行靶蛋白親和力評價，以期發現更好的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑。

本發明涉及如式I所示的黃酮醇類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。

以上化合物購自上海晶純實業有限公司(阿拉丁試劑)、阿法埃莎化學有限公司(Alfa?Aesar)以及薩恩化學技術(上海)有限公司(安耐吉化學)，其Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制活性和制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病的治療藥物中的用途未見文獻報道。