[發明專利]一種用于脫除內毒素的聚砜絲氨酸親和膜的制備方法有效

申請號：	201210203133.X	申請日：	2012-06-19
公開（公告）號：	CN102743985A	公開（公告）日：	2012-10-24
發明（設計）人：	張林;張沫;陳歡林;程麗華	申請（專利權）人：	浙江大學
主分類號：	B01D71/82	分類號：	B01D71/82;B01D69/08;B01D67/00
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地址：	310027 浙***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種用于脫除內毒素絲氨酸親和制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及膜技術領域，具體涉及一種用于脫除內毒素的聚砜絲氨酸親和膜的制備方法。

背景技術

膿毒血癥(Sepsis)是現代醫學上面臨的棘手難題之一，存在著患病率高、病死率高、治療費用高的三高現象，在對患者的身體健康構成嚴重威脅的同時，也為病人家屬帶來經濟上的巨大壓力。

膿毒血癥的發生被公認與內毒素密切相關，內毒素(endotoxin)是革蘭氏陰性細菌細胞壁上的一種脂多糖分子，位于細胞壁的最外層，覆蓋于細胞壁的黏肽上。內毒素只有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞細菌細胞后才釋放出來，內毒素對宿主有毒性，各種細菌的內毒素的毒性作用大致相同，可引起發熱、微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等。

內毒素通過與免疫細胞上的受體發生作用來激活人體免疫系統，產生復雜的炎癥反應，單純使用抗生素無法阻斷內毒素與免疫細胞之間的信號傳導作用，反而有可能因殺滅細菌而引起大量內毒素釋放，從而加重炎癥反應，因此，目前膿毒血癥仍缺乏有效的藥物治療手段。

近年來，研究者開始嘗試通過親和吸附的方法來降低病人血液中內毒素濃度，從而達到治療膿毒血癥的目的。親和膜由于具有選擇性高、分離速度快、易放大等優點，是一種合適的親和吸附載體。

日本東麗公司開發的多粘菌素吸附柱(H.Shoji，et?al.，Therapeutic?Apheresis?and?Dialysis，2(1)：3-12(1998))在提高膿血癥重患者存活率方面取得了一定效果，但由于多粘菌素價格昂貴，且具有毒性，因此未實現廣泛應用。

申請號為97103649.7的中國發明公開了一種帶組氨酸配基尼龍親和膜，申請號為00123290.8的中國發明公開了一種用于內毒素去除的疏水荷正電親和膜，這兩種親和膜可以去除自來水、生理鹽水及蛋白質溶液中的內毒素，但基于靜電作用力的配基(配基是親和層析的核心物質，在分離中特異性吸附欲分離物)，容易引起蛋白質的吸附，特異性不強，不適合用于血漿或全血當中。

申請號為200910100567.5中國發明公開了一種以氨基酸為配基的聚偏氟乙烯親和膜，所偶聯的氨基酸配基對血漿或全血中內毒素的去除率較高，但聚偏氟乙烯材料并不是一種常見的醫用材料，其在血液中的安全性尚不明確。

聚砜材料是最常見的透析膜材料之一，其血液相容性得到了長期臨床數據的驗證。由于聚砜材料對有機溶劑的耐受性差，不易改性，因此以聚砜材料為載體的親和膜研究很少，目前以聚砜中空纖維膜為載體的內毒素吸附膜未見報道。

發明內容

本發明提供了一種用于脫除內毒素的聚砜絲氨酸親和膜的制備方法，制備得到性能穩定，血液相容性好，對內毒素吸附特異性強的聚砜絲氨酸親和膜。

一種用于脫除內毒素的聚砜絲氨酸親和膜的制備方法，包括以下步驟：

(1)將聚砜中空纖維膜浸于氯甲基甲醚、四氯化錫和正己烷的混合溶液中進行反應，得到帶有活性基團的聚砜中空纖維膜；

(2)將帶有活性基團的聚砜中空纖維膜浸于乙二胺中進行反應，得到帶有間隔臂的聚砜中空纖維膜；

(3)將帶有間隔臂的聚砜中空纖維膜置于磷酸緩沖液中，平衡后浸于醋酸鈉水溶液與戊二醛水溶液的混合溶液中活化，得到活化后的聚砜中空纖維膜；

(4)將活化后的聚砜中空纖維膜浸于絲氨酸溶液中進行反應，得到偶聯絲氨酸的聚砜中空纖維膜；

(5)將偶聯絲氨酸的聚砜中空纖維膜浸于硼氫化鈉溶液中還原，清洗烘干后得到聚砜絲氨酸親和膜。

具體反應過程見如下方程式：

聚砜中空纖維膜在四氯化錫的催化下，引入活性基團氯甲基，然后用純度大于99.8％的無水甲醇清洗，除去反應溶劑正己烷、未反應的氯甲基甲醚以及催化劑四氯化錫，烘干除去無水甲醇，得到帶有活性基團的聚砜中空纖維膜。