[發明專利]米非司酮殼型陰道環制備及其應用

無效

• 申請號: 201210199784.6
• 申請日: 2012-06-18
• 公開（公告）號: CN103505802A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 段雪艷;寧美英;王彥坤;張瑩;劉穎
• 申請（專利權）人: 國家人口計生委科學技術研究所
• 主分類號: A61M31/00
• 分類號: A61M31/00;A61L31/16;A61K31/567;A61P15/00;A61P15/18
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及新型陰道環，特別是加載米非司酮藥物的殼型陰道環制備及其應用。

背景技術

隨著社會的飛速發展，世界人口規模的不斷擴大，積極采取安全、有效的避孕節育措施，以控制人口數量、提高人口質量及全民健康水平己迫在眉睫。而生活節奏的加快，以及日趨激烈的競爭，使得人們的壓力日漸增長，尤其是職業女性，婦科疾病接踵而來，如子宮肌瘤和子宮內膜異位癥等。由此可見，關愛女性的身體健康已不容忽視。

米非司酮(米非司酮，Mifepristone)最初是由法國Roussel-Uclaf公司于上世紀80年代研發生產的，具有很強的抗孕激素和抗糖皮質激素作用，但幾無孕激素、雄激素和雌激素樣作用，并對孕酮受體有降調作用，是一種受體水平的競爭性孕激素受體拮抗劑。米非司酮口服吸收迅速，消除較慢，呈兩室開放模型，有明顯的首過效應。米非司酮口服的生物利用度在人為30％～56％，在大鼠為39％，在家兔為30％，在猴為15％，大鼠和人的生物利用度較為接近，由此可見米非司酮口服的生物利用度較低。

米非司酮最初作為終止早孕的藥物應用于臨床，其有效性和安全性己得到證實。此外，國內外也對米非司酮的其他臨床應用進行了大量的研究，包括常規避孕、治療女性子宮肌瘤和子宮內膜異位癥等，均取得一定的成就。近年來臨床上推薦應用小劑量米非司酮用于避孕和治療婦科疾病，副反應較少。給藥方式包括口服和陰道給藥，研究結果表明給藥劑量在2～5mg·d-1范圍內時，沒有發生子宮內膜增生的副作用。

米非司酮用于常規避孕或治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤時需長期不間斷用藥，口服給藥的方式則需要患者每天服用藥物，患者常因為漏服及嘔吐副作用等導致意外妊娠或治療失敗，影響了口服避孕和治療的效果，依從性較差。

為了克服上述缺點，近年來進行了米非司酮的陰道給藥制劑的研究，常見有片劑、膜劑、凝膠、栓劑、陰道避孕環等。陰道避孕環(VCR)可以提供一種持續、小劑量的釋藥方式，具有緩控釋機制，全身血藥濃度平穩，藥物副作用較輕，無肝臟首過效應，且置取方便，優于避孕針或皮下埋植劑。

2001年，荷蘭歐加農公司推出了nuvaring(含依托孕烯和炔雌醇)陰道環，在歐美及非洲等國家得到很好的市場效果。國內自1972年開始研究甲地孕酮硅橡膠陰道避孕環，以后陸續研制左炔諾孕酮陰道環和雌孕激素陰道環等。但至今，國內還未見有上市的陰道環產品。

目前，陰道環所緩釋的藥物均是以甾體激素為主，并由此帶來了較顯著的外源性緩釋藥物對人體內源性性激素的分泌和調節的干擾和影響，制約了陰道環避孕方式的可接受性。國內外研究學者試圖將米非司酮制備成緩釋給藥系統，旨在提高服藥順應性。CN1408356公開了米非司酮半固體骨架制劑制備的專利，CN1846703A報道了有關米非司酮陰道給藥制劑中凝膠劑和膜劑的制備，CN1899643A、CN1548013A、CN1463762A、CN1382500A等提及將米非司酮制備成陰道環，但均未見米非司酮陰道環制劑的釋放度結果，US20050197651A1中公開了米非司酮的釋放度曲線，第12天的釋放量(0.65mg)即下降為第1天的釋放量(1.20mg)的一半左右，釋放速率下降較快。本發明旨在有效地減緩藥物釋放速率，使其釋放更為平穩，減小血藥濃度波動，從而降低藥物的不良反應。

發明內容

本發明提供了一種具有緩控釋特征的米非司酮殼型陰道環。米非司酮殼型陰道環制備如詳見下列過程：

1、本發明將米非司酮制備為固體分散體，使藥物由晶型轉換為無定形態，增加了米非司酮在水中的溶解度，卻降低了米非司酮在醫用硅橡膠載體中的溶解度，從而提高了米非司酮陰道環的體外釋放度。

2、本發明的米非司酮殼型陰道環制劑包括空白骨架層、含藥層和包覆在含藥部分上的控釋膜。其中含藥部分的組成為(含量，重量％)：

空白骨架層為2～3mm，含藥層為0.6～2mm，控釋膜厚度為0.6～1mm。其中所述的醫用高分子載體材料選自美國道康寧silastic醫用級硅橡膠，美國道康寧Q7醫用級硅橡膠系列，美國道康寧Class?VI硅橡膠，美國道康寧植入級MDX系列，或其他相應系列的醫用級硅橡膠。

其中所述的控釋膜選自美國道康寧silastic醫用級硅橡膠，美國道康寧Q7醫用級硅橡膠系列，美國道康寧植入級MDX系列，美國道康寧Class?VI硅橡膠，或其他相應系列的醫用級硅橡膠。