[發明專利]一種左乙拉西坦制備方法

有效

• 申請號: 201210197764.5
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN102702063A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 孫喆夫;姚曉明;孫威
• 申請（專利權）人: 孫威
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學藥品制備領域，具體涉及一種納米左乙拉西坦制備方法。?

背景技術

左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，具有廣譜的抗癲癇活性，其有效性、安全性好，主要用來治療局限性、繼發性及全身性癲癇，受到醫生和患者的青睞。目前，現有技術中有幾條左乙拉西坦合成路線，但都存在收率低，生產周期長，能耗大，成本高，操作條件惡劣，環境污染嚴重等不足，其中收率低是最嚴重的問題，大多數工藝路線摩爾收率都小于60%，一般為40%左右。?

發明內容

本發明為克服上述不足，對左乙拉西坦合成工藝和參數條件進行了改進，以2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料，采用超聲微波協同化學反應、射流干燥等工藝條件合成納米左乙拉西坦，和現有技術相比，收率顯著提高，生產周期顯著縮短，成本顯著降低，操作條件顯著改善，并且利于環境保護，取得了滿意效果。?

發明實施方案如下：?

步驟1：

取100份2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900份乙腈投入超聲微波化學反應器中，選擇超聲頻率20～30KHz，微波頻率2450MHz，加入250份無水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125份4-氯丁酰氯，保持溫度30℃，反應20分鐘，抽濾，固體40℃減壓干燥，得中間體A；

步驟2：

取100份中間體A和1200份二氯甲烷加入超聲微波化學反應器中，攪拌，降溫至2℃，加入8份四丁基溴化銨、80份無水硫酸鈉，30份氫氧化鉀，攪拌反應1小時，升至室溫，選擇超聲頻率20～30KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協同作用下反應20分鐘，過濾，50℃減壓抽除溶劑，得油狀物，加入300份乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50℃減壓干燥，得粗品，加500份乙酸乙酯，加熱回流，加2份活性碳脫色，過濾，濾液加入超聲微波化學反應器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度30～50℃，壓力0.02～0.04MPa，流速450～650米/秒，得納米左乙拉西坦成品。

上述發明實施方案所提到的關鍵原料如下：?

2-氨基丁酰胺鹽酸鹽：CAS號：7682-20-4；

4-氯丁酰氯：CAS號：4635-59-0；

四丁基溴化銨：CAS號：1643-19-2；

以上化工原料均可從上市醫藥公司購買得到，只要滿足質量標準均可用來實施本發明。

上述發明實施方案所提到的關鍵設備如下：?

超聲微波化學反應合成器：超聲頻率10～40KHz,微波頻率900M～2450MHz；

（典型生產廠家:南京先歐儀器制造有限公司）

低溫射流噴霧干燥機：進風溫度范圍30～70℃，射流速度范圍每秒300～900米；

（典型生產廠家:?北京奈諾生物科技有限公司，南京順流儀器有限公司）

以上設備市場均有銷售，并不限于所列典型生產廠家，只要技術指標能夠達到要求，均可用來實現本發明。

上述發明方案中所述的“份”指重量份。?

上述發明方案中未指明反應溫度和壓力時，皆指常溫，常壓。?

上述發明方案中所用術語為藥學專用術語，如“室溫”，“減壓”皆遵從中國藥典規定和相關藥學規范。?

上述發明方案中超聲和微波的功率選擇根據所生產樣品量的大小確定，按生產廠家超聲設備和微波設備說明書規定即可實現本發明。?

本發明與現有技術相比，實質上的特點和顯著的進步是：?

1?在合成反應的關鍵步驟采用了超聲微波協同反應；

2?采用了納米技術，制成了納米左乙拉西坦；

3?本發明對反應的工藝參數進行了優化，取得了顯著效果。

四?具體實施方式?

本發明的具體實施例1

步驟1：

取100g2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900g乙腈投入超聲微波化學反應器中，選擇超聲頻率20KHz，微波頻率2450MHz，加入250g無水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125g4-氯丁酰氯，保持溫度30℃，反應20分鐘，抽濾，固體40℃減壓干燥，得中間體A138.97g，摩爾收率93.2%；

步驟2：