[發明專利]視黃酸及其衍生物在制備防治腎纖維化藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210197436.5
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN102727478A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 董磊
• 申請（專利權）人: 合肥博太醫藥生物技術發展有限公司
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61K31/11;A61K31/07;A61P11/00
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 金凱

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及視黃酸及其衍生化合物在制備預防及治療腎纖維化為主要病理特征的疾病藥物中的應用。

背景技術

腎纖維化是腎臟纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進過程。腎臟由于受到創傷、感染、炎癥、血循環障礙，以及免疫反應等多種致病因素刺激，其固有細胞受損，發展到后期出現大量膠原沉積和積聚，造成腎實質逐漸硬化，形成瘢痕，直至腎臟完全喪失臟器功能。腎臟內固有細胞纖維化、硬化的過程也就是腎臟纖維化的過程。腎臟纖維化是以細胞外基質（ECM）的異常沉積為特征的。腎纖維化的基本病理學原因是成纖維細胞的過度活化，抑制成纖維細胞的過度活化，可以有效抑制腎纖維化的發展。經本發明人研究發現，轉錄因子AP-1是腎纖維化過程中成纖維細胞過度活化的一個關鍵調控因素，而通過視磺酸及其衍生物特異性抑制AP-1的活性可有效降低成纖維細胞的活化程度，緩解腎纖維化的發病程度和癥狀。因此，視磺酸及其衍生物是一種具有發展潛力的用于防治腎纖維化的藥物候選分子。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可以通過抑制關鍵轉錄因子AP-1，從而能夠降低成纖維細胞活化程度，延緩腎纖維化發生發展的小分子化合物即視黃酸及其衍生物在制備防治腎纖維化藥物中的應用。

本發明的具有下述結構式（Ⅰ）的視黃酸及其衍生物在制備防治腎纖維化藥物中的應用，

其中，R1為COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自為H或C1-C6烷烴基；R3,R7各自為H或C1-C6烷烴基或芳香基或鹵素或硝基或烷氧基。此時結構式（Ⅰ）所示結構包括但不限于如下化合物：

化合物1：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸

化合物3：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛

化合物5：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇

化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物15：7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物23：3-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物35：3-甲基-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物37：3-硝基-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物39：3-溴-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物41：3,7-二對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

所述R1優選為COOH；所述芳香基優選為未取代或烷基取代的苯基。

所述烷基取代苯基優選為單或多取代甲基苯基包括對甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。