[發明專利]視黃酸及其衍生物在制備防治老年癡呆藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210196734.2
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN102727475A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 董磊
• 申請（專利權）人: 合肥博太醫藥生物技術發展有限公司
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61K31/11;A61K31/07;A61P25/28
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 金凱

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及視黃酸及其衍生化合物在制備預防及治療老年癡呆為主要病理特征的疾病藥物中的應用。

背景技術

老年癡呆（AD）是一組病因未明的原發性進行性發展的致死性神經退行腦變性疾病，多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，以智能損害為主并有各種神經精神癥狀和行為障礙。據世界衛生組織統計，我國老年癡呆（AD）病人至少在400萬以上，因此對老年癡呆（AD）研究十分必要。由于目前報告的新藥藥物作用的有效性和特異性不夠，毒副反應較多，或使用不便，不易吸收或難以透過血腦屏障等，臨床用藥受到限制，所以尚無公認的、行之有效的防治老年癡呆（AD）藥物。老年癡呆的顯著性病理生理學變化之一是淀粉樣蛋白沉積，引起神經細胞內的應激，誘發腦組織內的炎癥反應，引起腦組織損傷和神經細胞凋亡。本發明人經研究發現，轉錄因子AP-1是介導淀粉樣變性蛋白誘導的炎癥反應的關鍵因素，而視磺酸及其衍生物可以通過抑制AP-1的活性，降低淀粉樣蛋白引起的炎癥反應，進而延緩老年癡呆的發生。因此，視磺酸及其衍生物是一種具有很大發展前景的，可以用于治療老年癡呆的候選藥物分子。

發明內容

本發明的目的是提供一種通過特異性抑制轉錄因子AP-1活性，抑制老年癡呆發病過程中淀粉樣蛋白誘發的炎癥反應，從而延緩老年癡呆的發生和發展的，可用于開發防治老年癡呆的藥物候選分子視黃酸及其衍生化合物在制備預防及治療老年癡呆藥物中的應用。視黃酸及其衍生化合物可以明顯改善SAM-P/8小鼠的運動障礙，明顯提高SAM-P/8小鼠的腦組織SOD活性，降低腦組織MDA含量，降低腦組織膽堿酯酶活性，增強腦組織Na^＋-K^＋-ATP酶、Ca^2＋-ATP酶的活性。本發明的應用能夠實現動物水平上對老年癡呆發病過程的抑制。

本發明的具有下述結構式（Ⅰ）的視黃酸及其衍生物在制備防治老年癡呆藥物中的應用，

其中，R1為COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自為H或C1-C6烷烴基；

R3,R7各自為H或C1-C6烷烴基或芳香基或鹵素或硝基或烷氧基。此時結構式（Ⅰ）所示結構包括但不限于如下化合物：

化合物1：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸

化合物3：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛

化合物5：9-(2,6,6-三甲基環己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇

化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物15：7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物23：3-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物35：3-甲基-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物37：3-硝基-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸

化合物39：3-溴-7-對甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基環己烯)壬四烯酸