[發(fā)明專利]N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其鹽和制法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210195432.3
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN102898379A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉芳;謝曉瓊;何經(jīng)緯;黃唯燕;劉偉
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/536;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類有機(jī)小分子N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，而且我國每年因癌癥而死亡的人數(shù)達(dá)100萬人以上，且呈逐年上升趨勢，已成為僅次于心血管疾病的人類第二大殺手。目前對于癌癥的治療主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法，其中化學(xué)藥物治療在癌癥的治療中占有舉足輕重的地位。?

傳統(tǒng)的抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類抗癌藥物主要作用于細(xì)胞核DNA、RNA和微觀蛋白等物質(zhì)，大多數(shù)沒有選擇性，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會殺傷機(jī)體的正常細(xì)胞，具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。?

為了克服傳統(tǒng)抗癌藥物的這些顯著不足，具有靶向特征的有機(jī)小分子抗癌新藥的研究開發(fā)非常活躍，這類研究利用有機(jī)小分子抗癌新藥中分子或結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的靶向性，達(dá)到顯著提高抗癌藥物的選擇性、降低抗癌藥物的毒性的目的。?

雜環(huán)化合物是一類具有生物活性的物質(zhì)，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，許多雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元如嗎啉、哌嗪基、嘧啶環(huán)、噻唑和喹唑啉等已成為抗癌新藥中不可或缺的結(jié)構(gòu)單元，而且這些結(jié)構(gòu)單元還能使抗癌新藥具有靶向性。?

雖然國內(nèi)、國外在利用雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元開發(fā)抗癌新藥方面已有不少文獻(xiàn)的報(bào)道，但是由于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)類化合物在體內(nèi)不同組織中的分布和生物利?用度不盡相同，目前能夠在抗癌藥物中應(yīng)用的有機(jī)小分子類靶向抗癌藥物的種類有限，而且存在癌細(xì)胞的抑制效果不理想等問題。?

盡管目前報(bào)道的雜環(huán)類化合物在抑制癌細(xì)胞的異常增長和提高對癌細(xì)胞的選擇性等方面顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，但仍然有很多不盡人意之處。因此，利用雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性，進(jìn)一步研究開發(fā)更多、效果更好的雜環(huán)類抗癌新藥具有重大的意義。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有的有機(jī)小分子類靶向抗癌藥物其存在種類有限、癌癥治療效果仍不理想的問題，提供一種具有較好抗癌活性的N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。?

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。?

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。?

本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實(shí)現(xiàn)的：?

一種N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示。?

式（Ⅰ）中，R=?

當(dāng)X₂為-CH₃時(shí)，X₁取自-H、?或-Br中的任意一種；?

當(dāng)X₂為-H時(shí)，X₁取自-H、-Br、-Cl中的任意一種；?

X₃取自-H或?中的任意一種；?

X₄取自-H。?

本發(fā)明還給出14種R的具體結(jié)構(gòu)和相應(yīng)N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物的名稱，具體如下所示：?

上述式（Ⅰ）中，R=?X₁取自-H，X₂取自-H，該N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物命名為N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-噻唑-5-酰胺；?

上述式（Ⅰ）中，R=?X₁取自-H，X₂取自-CH₃，該N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物命名為N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-酰胺；?

上述式（Ⅰ）中，R=?X₁取自?X₂取自-CH₃，該N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類化合物命名為N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2-苯基-4-甲基噻唑-5-酰胺；?