[發(fā)明專利]一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210195234.7
• 申請(qǐng)日: 2012-06-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102670500A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭昭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京臣功制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 樊文紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥是常見(jiàn)多發(fā)病，嚴(yán)重危害著人民的生命和身體健康，由于癌癥發(fā)病的部位不同，可有各種不同的癌癥，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮膚癌、腸癌、胃癌等等。我國(guó)腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位（占17.9%），并且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中肺癌、腸癌的發(fā)病率較高。

鹽酸伊立替康(Irinotecan?hydrochloride)是喜樹(shù)堿的半合成衍生物能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，從而達(dá)到抗腫瘤效果。它在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性比伊立替康更強(qiáng)，且對(duì)幾種鼠和人腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性也強(qiáng)于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制叉，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這種細(xì)胞毒性是時(shí)間依賴性的，并特異性作用于S期。在體外實(shí)驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識(shí)別，且顯示出對(duì)阿霉素和長(zhǎng)春花堿耐藥的細(xì)胞系仍有細(xì)胞毒作用。另外，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，伊立替康對(duì)鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性（PPO3胰導(dǎo)管腺癌，MA?-?16/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（CO03胰導(dǎo)管腺癌，MA-16?/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（Co-4結(jié)腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康對(duì)表達(dá)P-糖蛋白MDR的腫瘤（長(zhǎng)春新堿和阿霉素耐藥的P3-88白血病）也有抗瘤活性。英國(guó)納普朗克·樂(lè)安公司在國(guó)內(nèi)上市了鹽酸伊立替康注射液（商品名：開(kāi)普拓CAMPTOSAR^?），有40mg和100mg（以鹽酸伊立替康三水合物計(jì)）等兩個(gè)規(guī)格。

鹽酸伊立替康的化學(xué)名稱為：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

。

遲發(fā)性腹瀉是鹽酸伊立替康的主要不良反應(yīng)。在伊立替康化療期間，可能會(huì)發(fā)生2?種類型的腹瀉：早發(fā)性腹瀉(?又稱乙酰膽堿能綜合征)?和遲發(fā)性腹瀉。所謂遲發(fā)性腹瀉，是指在使用伊立替康24?小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉。遲發(fā)性腹瀉會(huì)使患者發(fā)生以下情況：①每天大便的次數(shù)超過(guò)化療前的正常大便次數(shù)；?②出現(xiàn)軟便、稀便或水樣大便；?③頻繁的腹痛和(?或)?腹部脹氣；?④胃部疼痛；?⑤感覺(jué)乏力,?虛弱。在Saltz?LB?等人的研究中，伊立替康聯(lián)合5-FU/LV?治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,?遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率為85%(1～4級(jí))，其中3級(jí)為15%，4級(jí)為8%。在Douillard?JY?等人的研究中，伊立替康聯(lián)合5-?FU/LV?治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率為72%(1～4級(jí))，其中，3級(jí)為10%，4級(jí)為4%。因此，通過(guò)制劑研究降低鹽酸伊立替康所產(chǎn)生的遲發(fā)性腹瀉不良反應(yīng)，對(duì)癌癥病人的用藥依存性和治療效果均有積極的促進(jìn)作用。

CN101953781A公開(kāi)了一種鹽酸伊立替康溶液型注射劑及其制備方法，該注射劑含緩沖鹽，不含穩(wěn)定劑山梨醇，緩沖鹽優(yōu)選乳酸及其鹽。

WO2005117878公開(kāi)了一種伊立替康制劑，是在由脂質(zhì)膜形成的封閉囊泡中以至少0.07mol/mol（藥物mol/膜總脂質(zhì)mol）的濃度包埋伊立替康及/或其鹽制備而成。

CN1994279A公開(kāi)了一種注射用鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備方法，該方法通過(guò)將一定摩爾比的脂質(zhì)混合物溶解于有機(jī)溶劑中，脂質(zhì)溶液與緩沖液按照一定體積比混合，通過(guò)聚碳酸脂膜擠壓統(tǒng)一粒徑，并通過(guò)超濾除去有機(jī)溶劑，得到空白脂質(zhì)體，加入鹽酸伊立替康溶液，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至堿性，制成載藥脂質(zhì)體。上述兩種脂質(zhì)體制劑的制備工藝復(fù)雜，且引入了有機(jī)溶劑，可能給注射劑帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的僅僅是如何解決鹽酸伊立替康制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題，尚沒(méi)有報(bào)道如何通過(guò)制劑手段降低伊立替康所產(chǎn)生的遲發(fā)性腹瀉不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種能夠降低由伊立替康所引起的遲發(fā)性腹瀉不良反應(yīng)的鹽酸伊立替康注射液。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

一種鹽酸伊立替康注射液，其組成為：鹽酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調(diào)節(jié)注射液pH至3.0～3.8。

優(yōu)選的鹽酸伊立替康在溶液中的濃度為20g/L。

所述磷酸的濃度為0.3mol/L。