[發明專利]一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法

有效

• 申請號: 201210194561.0
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN102697740A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 鞏緒娟;吳成飛
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7068;A61K47/26;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體地說，涉及一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法。

背景技術

吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP為活性產物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時，dFdCDP抑制了dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFdCTP。而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。

鹽酸吉西他濱的化學名稱為（+）2ˊ-脫氧-2ˊ，2ˊ-二氟胞嘧啶鹽酸鹽，為白色結晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中幾乎不溶。經破壞性試驗研究發現，鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。因此，通過篩選合適的附加劑及用量，從而制備出穩定性較高的鹽酸吉西他濱制劑成為人們研究的方向。

CN1352944A公開了一種鹽酸吉西他濱的注射液，采用注射用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作為溶劑。然而鹽酸吉西他濱的穩定性差，在水溶液狀態下保存極易降解，有關物質迅速增加。CN101564381A公開了一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成，其中鹽酸吉西他濱與甘露醇重量配比是1∶0.5～5，鹽酸吉西他濱與醋酸鈉重量配比是1∶0.01～0.1。其制備方法為：取甘露醇與醋酸鈉，加注射用水溶解，再加入鹽酸吉西他濱，攪拌溶解調pH至2.7～3.3之間，定容，經0.22μm的微孔濾膜過濾，灌裝，裝盤，凍干，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。然而，該制劑中輔料的用量太大，導致活性成分的含量相對較低，最低可至16.5%，顯著降低了單位制劑的療效。CN101606947A公開了一種鹽酸吉西他濱組合物，由鹽酸吉西他濱57份、甘露醇20～50份，醋酸鈉適量組成，且采用的凍干方法為將冷凍干燥箱溫度降至-42～-38℃，放入灌裝好的藥品，保溫3h，開啟真空泵，干燥箱內真空度為3～9Pa，緩慢升溫至-22～-18℃，升溫速度為0.3℃/min，保溫2h，然后再以0.5℃/min升溫至0℃，保溫15h，干燥箱溫度以1℃/min速度升溫至8～12℃，保溫3～5h，再以2℃/min速度升溫至34～36℃，保溫10h，即得。該凍干粉針劑的生產需要按照特定合成及精制工藝制備的鹽酸吉西他濱作為原料，限制了該制劑的大規模生產。

發明內容

鑒于現有凍干制劑存在的穩定性和安全性問題，本發明的目的在于通過大量試驗對注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的處方、附加劑含量和制備工藝進行研究，獲得了一種質量穩定的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，含有如下質量份的組分：

鹽酸吉西他濱????100份

乳糖????????????160～180份

枸櫞酸鈉????????3～6份。

所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，由如下質量份的組分溶于注射用水中配制成藥液凍干而成：

所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，其中所述pH調節劑為0.1mol/L鹽酸溶液或/和0.1mol/L氫氧化鈉溶液。

上述注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的制備方法，包括如下步驟：稱取處方量的乳糖和枸櫞酸鈉，加入注射用水溶清后，再加入處方量的鹽酸吉西他濱，攪拌使溶解，定容，加熱至50±2℃，加入配制量0.05%(g/ml)針用活性炭，保溫吸附20～60min，脫炭，放冷，并用1mol/L鹽酸溶液或/和1mol/L氫氧化鈉溶液調pH=2.5～3.0，過濾除菌，灌裝藥液，半加塞，樣品進箱冷凍干燥。

所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的制備方法，其中冷凍干燥步驟操作如下：