[發明專利]一種制備更昔洛韋的方法

無效

• 申請號: 201210193869.3
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN102702199A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 趙靜;殷超;袁觀華
• 申請（專利權）人: 湖北葛店人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

1.一種制備更昔洛韋的方法，其特征在于：它包括如下步驟：

a.?在1,3-二氯-2-丙醇[2]中加入多聚甲醛，在催化劑作用下反應制得半縮甲醛[3]，然后與醋酸酐反應得到1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]；

b.?將1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]在有機溶劑介質中，于C₁~C₂₀的四烷基溴化銨催化劑和脫水劑醋酸酐存在下，和無水醋酸鉀或無水醋酸鈉反應制得1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]；

c.?將1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]于有機溶劑介質中，在催化劑和脫水劑醋酸酐作用下與2,9-雙乙酰鳥嘌呤[6]縮合反應制得三乙酰更昔洛韋[7]；

d.?三乙酰更昔洛韋[7]經水解制得更昔洛韋[1]。

2.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟a中1,3-二氯-2-丙醇?[2]與多聚甲醛單體的摩爾比是1:1~1:5；加入多聚甲醛后的反應溫度為80^oC?~110^oC；反應時間為2~6小時；所述的醋酸酐是待前述反應體系冷卻到0^?oC?~40^oC后，直接加入到前述反應體系中一步反應制得1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]，所述1,3-二氯-2-丙醇?[2]與醋酸酐的摩爾比是1:1~1:5，所述反應時間為4~8小時。

3.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟a的催化劑是按催化劑量使用的無機酸，1~8個碳的直鏈或支鏈烷基磺酸，6~7個碳的芳香烷基磺酸。

4.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟b中的1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]與無水醋酸鉀或無水醋酸鈉的摩爾比為1:2~1:6；所述1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]與醋酸酐的摩爾比為1:0.2~1:3；所述的反應溫度為100^oC?~140^oC；所述的反應時間為18~30小時。

5.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟b中的催化劑四烷基溴化銨優選為四甲基溴化銨或四丁基溴化銨。

6.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟b中的有機溶劑是N,?N-二甲基甲酰胺，N,?N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈或石油醚。

7.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟c中2,9-雙乙酰鳥嘌呤[6]與1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]的摩爾比是1:1~1:6；所述的反應溫度為120^oC?~150^oC；所述的反應時間為2~6小時；所述2,9-雙乙酰鳥嘌呤[6]與醋酸酐的摩爾比為1:0.1-1:2。

8.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟c的催化劑是按催化劑量使用的無機酸，1~8個碳的直鏈或直鏈烷基磺酸，6~7個碳的芳香烷基磺酸。

9.根據權利要求1所述的制備更昔洛韋的方法，其特征在于：所述步驟c中的有機溶劑是N,?N-二甲基甲酰胺，N,?N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，石油醚或二氧六環。