[發(fā)明專利]一種具有pH敏感性的包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210192675.1
• 申請(qǐng)日: 2012-06-06
• 公開（公告）號(hào): CN102688195A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳西廣;馮超;程曉杰;孔明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/704;A61K47/36;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥劑學(xué)釋領(lǐng)域的一種具有pH敏感性的納米緩釋微粒的制備技術(shù)。

背景技術(shù)

鹽酸阿霉素是一種廣譜抗癌藥物，其作用機(jī)理是通過抑制癌細(xì)胞遺傳物質(zhì)核酸的合成，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用。鹽酸阿霉素具有較強(qiáng)的心臟毒性和腎毒性，限制了其在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。鹽酸阿霉素是細(xì)胞色素P450(CYP)以及P糖蛋白(P-gp)的雙重底物，而CYP和P-gp廣泛存在于小腸上皮細(xì)胞表面，使得口服給藥的鹽酸阿霉素?zé)o法通過腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，所以臨床上鹽酸阿霉素的給藥方式通常為靜脈注射或滴注，耗時(shí)長，患者依從度差。為了降低鹽酸阿霉素的細(xì)胞毒性并通過改變其施藥方式來增強(qiáng)使用的方便性，大量的研究集中于尋找一種具有良好生物相容性且具有透過腸粘膜的鹽酸阿霉素載體。現(xiàn)有的研究發(fā)明中，曾有報(bào)道采用脂質(zhì)體作為鹽酸阿霉素載體，提高鹽酸阿霉素的口服生物利用度。結(jié)果表明，通過脂質(zhì)體包載鹽酸阿霉素可以增強(qiáng)其透過腸粘膜的能力，且具有良好的藥物緩釋作用，能夠顯著地降低鹽酸阿霉素的心臟毒性和腎毒性。但是，所制備的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體穩(wěn)定性較差，口服過程中脂質(zhì)體會(huì)被胃酸破壞導(dǎo)致鹽酸阿霉素的有效給藥量降低。也有報(bào)道采用聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)共聚物作為鹽酸阿霉素的載體，所制備的載藥納米粒均一性好，能夠在胃酸環(huán)境下穩(wěn)定存在，能夠顯著提高鹽酸阿霉素的口服生物利用度。但是，PLGA作為一種人工合成的高分子聚合物與天然生物材料相比，其生物降解時(shí)間較長，藥物釋放周期過長，限制了其作為鹽酸阿霉素口服載體的臨床應(yīng)用。殼聚糖作為一種天然陽離子生物多糖，具有資源量大、生物可降解、穩(wěn)定性好、生物親和性好、安全無毒性等優(yōu)點(diǎn)，是開發(fā)生物醫(yī)用材料的良好資源。殼聚糖具有打開細(xì)胞緊密連接的作用可以通過細(xì)胞外途徑增強(qiáng)藥物的口服生物利用度。羧甲基殼聚糖作為殼聚糖的水溶性衍生物，在具有殼聚糖良好生物相容性的同時(shí)還能夠通過其分子骨架上的大量羧甲基基團(tuán)，螯合細(xì)胞間隙處的鈣離子，從而加速細(xì)胞緊密連接的打開。采用殼聚糖和羧甲基殼聚糖作為鹽酸阿霉素的口服載體，具有胃酸條件下穩(wěn)定、中性條件和弱堿性條件下解體釋藥的特點(diǎn)，能夠有效降低鹽酸阿霉素的細(xì)胞毒性并提高其口服生物利用度，對(duì)鹽酸阿霉素的使用安全性和方便性上具有顯著地提升。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有pH敏感性的包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒制備方法；是在發(fā)明人已有的技術(shù)發(fā)明專利基礎(chǔ)上的延伸(申請(qǐng)?zhí)枺?01110325859.6)。提供制備以殼聚糖羧甲基殼聚糖納米微粒作為鹽酸阿霉素載體的制備方法，以拓展已有技術(shù)的應(yīng)用范圍。

該發(fā)明采用具有pH響應(yīng)性的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米微粒作為鹽酸阿霉素的載體，其制備可以是按照申請(qǐng)人前一個(gè)技術(shù)發(fā)明專利(申請(qǐng)?zhí)枺?01110325859.6)的技術(shù)方法.主要技術(shù)內(nèi)容如下：

步驟一：將殼聚糖溶解于稀醋酸溶液中，再將鹽酸阿霉素溶液加入該溶液中，攪拌30分鐘，控制轉(zhuǎn)速、殼聚糖濃度。

步驟二：將三聚磷酸鈉溶液滴加入殼聚糖/鹽酸阿霉素混合液中進(jìn)行離子交聯(lián)反應(yīng)，控制殼聚糖濃度、三聚磷酸鈉濃度以及三聚磷酸鈉的滴加速度；

步驟三：向步驟二中發(fā)生離子交聯(lián)的殼聚糖溶液中，加入羧甲基殼聚糖溶液，控制轉(zhuǎn)速、羧甲基殼聚糖的濃度和滴加速度。調(diào)節(jié)溶液的酸堿度至pH?4-6，最后將其分離純化，干燥得到具有pH敏感性的包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒。

本發(fā)明具有操作方便、制備技術(shù)工藝簡便和制造成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。所形成的包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒呈規(guī)則球形。本發(fā)明的重要意義在于形成的核殼結(jié)構(gòu)的載藥納米微粒對(duì)鹽酸阿霉素的包載量高；具有藥物緩釋作用且其緩釋能力具有pH敏感性；有利于響應(yīng)體內(nèi)微環(huán)境變化。在醫(yī)藥、醫(yī)用材料等許多方面具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景，因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好的經(jīng)濟(jì)開發(fā)潛力。

以下結(jié)合附表、附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做出進(jìn)一步說明。

附圖說明

圖1為包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米微粒的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2為包載鹽酸阿霉素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米微粒體外模擬胃腸道釋藥曲線。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明采用殼聚糖、羧甲基殼聚糖和三聚磷酸鈉為原料，通過離子交聯(lián)、聚合物凝聚法目標(biāo)產(chǎn)物。具體實(shí)施方案為：

步驟一：將殼聚糖溶解于稀酸溶液中，其中稀酸溶劑濃度為1％(v/v)，殼聚糖濃度為0.3％(w/v)；向殼聚糖稀酸溶液中加入濃度為4mg/mL的鹽酸阿霉素溶液。