[發(fā)明專(zhuān)利]對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210190642.3
• 申請(qǐng)日: 2012-06-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102731337A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 符華林;舒剛;張偉;金超;尹衍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C233/25
• 分類(lèi)號(hào): C07C233/25;C07C231/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯(AP-S)的合成方法，屬于化工技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

對(duì)乙酰氨基酚(APAP)又名撲熱息痛，能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛效果。APAP可溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，易溶于熱水，微溶于水(1∶70)。常溫下，高濃度的APAP水溶液在水中極易析出顆粒晶體，導(dǎo)致其吸收過(guò)程受限。其注射劑多以聚乙二醇400和乙醇等作溶劑，但是有機(jī)溶劑刺激性大，臨床使用順應(yīng)性差，導(dǎo)致藥物不能很好的進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效。?

前體藥物(pro-drug)，是指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物。其本身沒(méi)有生物活性或活性很低，經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)。最常見(jiàn)的前藥是載體前藥，是將藥物(原藥)與一種載體經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物或覆蓋物，從而改變或修飾了原藥的物化性質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成原藥而發(fā)揮作用。?

丁二酸酐又名琥珀酸酐。酸酐部分包括兩個(gè)酰基和一個(gè)氧原子，由于酰基吸電子效應(yīng)的影響，使得另一個(gè)酰基碳原子的正性增強(qiáng)，可發(fā)生水解、醇解、鹵化、酯化、氨解和傅氏酰基等反應(yīng)，故可作為有機(jī)化學(xué)試劑和藥物的中間體。通過(guò)引入丁二酰基橋?qū)⒃械幕钚曰鶊F(tuán)(羥基、胺基)變?yōu)轸然敏然幕顫娦钥芍频枚喾N前藥，從而提高前藥的相關(guān)性質(zhì)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的合成方法。?

對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的合成方法，包括以下步驟：以對(duì)乙酰氨基酚和琥珀酸酐為原料，4-二甲氨基吡啶為催化劑，丙酮為溶劑，合成AP-S，對(duì)乙酰氨基酚與琥珀酸酐配比摩爾比為1∶2；以對(duì)乙酰氨基酚用量為5g為準(zhǔn)，催化劑用量0.15g；丙酮30ml；反應(yīng)溫度60℃；反應(yīng)時(shí)間6h。?

采用上述方法制備對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯，對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的產(chǎn)率可以達(dá)79.7％。?

附圖說(shuō)明

圖1為對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯合成路線(xiàn)；?

圖2為對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的紅外光譜圖；?

圖3為催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響；?

圖4為溶媒用量對(duì)產(chǎn)率的影響；?

圖5為反應(yīng)配比對(duì)產(chǎn)率的影響；?

圖6為反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響；?

圖7為反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。?

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。?

1實(shí)驗(yàn)方法?

1.1主要儀器與試劑?

對(duì)乙酰氨基酚，AR，四川成都科龍化工試劑廠(chǎng)；琥珀酸酐，AR，天津瑞金特化學(xué)品有限公司；丙酮，AR，廣東汕頭西隴化工廠(chǎng)；4-二甲氨基吡啶，AR，成都科龍化工試劑廠(chǎng)。?

85-2型恒溫磁力加熱攪拌器，杭州儀表電機(jī)有限公司；RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上?海亞榮生化儀器廠(chǎng)；101A-4型電熱鼓風(fēng)干燥箱，上海實(shí)驗(yàn)儀器廠(chǎng)；SHZ-D(III)型循環(huán)水真空泵，鞏義市英峪予華儀器廠(chǎng)；島津SHIMADZU?LC-2010C?HT(CLASS-VP?6.13multi)高效液相色譜系統(tǒng)(含島津色譜工作站軟件)，島津國(guó)際貿(mào)易上海有限公司。?

1.2AP-S的合成?

反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖1，將一定量的對(duì)乙酰氨基酚、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶的丙酮溶液加入到帶有冷凝管的圓底燒瓶中，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，加熱升溫至一定溫度進(jìn)行酯化反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除去反應(yīng)體系的溶劑，冷卻至室溫，加入適量NaHCO₃溶液使殘留物溶解，除去不容物，用乙醚萃取，水層調(diào)節(jié)pH＝4，析出白色結(jié)晶，抽濾，干燥，放入棕色試劑瓶，4℃避光密封保存。?

1.3AP-S的結(jié)構(gòu)確定?

將合成的AP-S經(jīng)IR測(cè)定，見(jiàn)圖2對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的紅外光譜圖，結(jié)果為：IR(KBr)cm¹3420尖峰(NH酰胺)，3200寬峰(OH羧基)，3000～2800(CH甲基和亞甲基)，1712，1690，1665強(qiáng)峰(C＝O分別為酯，羧基級(jí)酰胺)，檢測(cè)結(jié)果符合AP-S的結(jié)構(gòu)。?

2結(jié)果與討論?

2.1AP-S合成的影響因素考察?

影響因素考察首先是催化劑和溶媒的篩選，催化劑決定合成反應(yīng)效率以及產(chǎn)品后處理的難易；反應(yīng)溶媒?jīng)Q定各原料能否充分接觸、反應(yīng)完全，間接影響反應(yīng)的產(chǎn)率。對(duì)乙酰氨基酚琥珀酸單酯的產(chǎn)率主要受到反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、溶媒用量、催化劑用量及原料配比五個(gè)因素的影響，以AP-S的產(chǎn)率為目的指標(biāo)，進(jìn)行單因素考察試驗(yàn)。?