[發明專利]多元堿化合物的酸加成鹽的制造方法

有效

• 申請號: 201210189482.0
• 申請日: 2004-02-27
• 公開（公告）號: CN102702171A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 渋谷公幸;扇谷忠明;松田隆行
• 申請（專利權）人: 興和株式會社
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D413/12;C07D417/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 范征

本申請是國際申請號為PCT/JP2004/002375、國際申請日為2004年2月27日、進入中國國家階段的申請號為CN?200480005262.1、發明名稱為“多元堿化合物的酸加成鹽的制造方法”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及能簡單將所需數的酸加成到多元堿化合物上的多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的制造方法。

背景技術

人們公知的是：在藥物組合物中，即使原體是同一游離體，也因其鹽的種類和鹽的結晶類型的不同，其溶解性、口服吸收性、藥效和制劑的穩定性等都有很大的差異。因此，在對藥物組合物進行開發之際，對原體的化學穩定性、生物有效性、物理穩定性(結晶化度、水合度)、制劑特性產生的影響(硬度、崩解度、溶出性)、對原體的制造性產生的影響(成形性、流動性、填充性)等進行了綜合研究，選擇滿足最佳條件的原體是極其重要的。

多元堿化合物的一種，即以2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2,4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺為代表的哌嗪衍生物作為酶(酰化輔酶A膽固醇脂酰基轉移酶(ACAT)的抑制劑)是有用的，該酶可催化由膽固醇向膽固醇酯的合成(國際公開第98/54153號手冊)。

認為若ACAT被抑制的話，由于腸道內的膽固醇吸收受到抑制，并且在肝臟內的向血中所進行的極低密度脂蛋白(VLDL)的分泌也受到抑制，所以該抑制造成了血中的膽固醇的下降。另外，還因為抑制了血管壁中的巨噬細胞的泡沫化，所以粥樣動脈硬化病變可期望得到控制。所以期待著ACAT抑制劑可適用于對高血脂、動脈硬化、頸部和腦動脈硬化、腦血管意外、缺血性心臟病、冠狀動脈硬化、腎硬化、動脈硬化性腎硬化、細動脈硬化性腎硬化、惡性腎硬化、缺血性腸道病、急性腸系膜血管閉塞癥、慢性腸道絞痛、缺血性大腸炎、大動脈癌、閉塞性動脈硬化(ASO)等各種疾病的治療和預防，進行了大量的研究開發。

但是，因為在作為上述ACAT抑制劑的有用的哌嗪衍生物中，例如2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2,4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺以游離堿的狀態結晶，其結晶不均一，物理上的穩定性和水溶性都低，存在口服吸收性顯著低等的問題。

為了改善口服吸收性，通常上述多元堿化合物加成酸，用作酸加成鹽。例如，2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2,4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺使用過量的鹽酸形成四鹽酸鹽·2水加成物，以顯著改善水溶性和口服吸收性。

但是，存在如下的問題點：酸的加成數對生成的多元堿化合物的酸加成鹽的物性產生影響，上述四鹽酸鹽·2水加成物經粉末X射線衍射測定確認結晶化度差，差示熱分析測定確定容易引起脫水和脫鹽酸、吸濕性試驗確定有高吸濕性。另外，還考慮到過剩使用的酸的殘存、四鹽酸鹽之類酸堿度高的鹽產生的對壓片機和鋁的金屬腐蝕的問題，可能對制劑和制劑的穩定性產生影響。為此，在制造時，必須對干燥溫度、真空減壓度、干燥量等因素進行充分管理，很難高效穩定提供恒定保持物性的藥物組合物作為該組合物的原體。

為了解決上述問題點，雖然考慮到制造可控制加成酸的數的酸加成鹽，但是采用鹽酸等作為酸時，很難正確稱量要加成于1摩爾多元堿化合物中的摩爾數的酸量，很難簡便制造加成了所需數的酸的多元堿化合物的酸加成鹽或其水加成物。

因此，期望這樣的制造方法，即簡便適當地將多元堿化合物的酸加成鹽的酸的加成數改變為適合于其多元堿化合物的數。

發明內容

因此本發明的目的在于提供一種制造方法，該制造方法可簡便將多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的酸的加成數達到所需的數目。

本發明者鑒于上述問題，進行深入研究的結果發現：通過使多元堿化合物與吡啶和酸所形成的吡啶的酸式鹽(acid?salt)反應，對于強于吡啶的堿性的部位，可簡便制得加成了所需的數目的酸的多元堿化合物的酸加成鹽。并且，還發現通過該方法制得的各種哌嗪衍生物的酸加成鹽，例如2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2,4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·一鹽酸鹽·0.9水加成物，其結晶化度高，無吸濕性，沒有脫水和脫鹽酸等產生的重量變化，熱穩定性好，也無多晶型現象的問題，另外，也無殘余鹽酸的影響，是理想的酸加成鹽，作為藥物原體是有用的，完成了本發明。

即，本發明提供一種多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的制造方法，其特征在于，使具有強于吡啶的堿性部位的多元堿化合物和吡啶的酸式鹽反應。