[發(fā)明專利]一種制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201210188945.1
• 申請日: 2012-06-11
• 公開（公告）號: CN103288871A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱建榮;金志平;華長華;陳見陽
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江京新藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/11
• 分類號: C07F9/11;C07F9/38;C07C59/42;C07C235/30;C07D207/335;C07D209/18;C07D213/56;C07D215/14;C07D239/42;C07D405/06
• 代理公司: 杭州新源專利事務(wù)所(普通合伙) 33234
• 代理人: 李大剛

1.一種制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體，通式為????????????????????????????????????????????????，其中X1為羥基保護基；X2為氫或含有一個C原子到七個C原子的烷基；X3為氫或一個或多個取代基，取代基選自含有一個C原子到七個C原子的烷基、羥基、含有一個C原子到七個C原子的烷氧基、含有兩個C原子到八個C原子的烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基或三氟甲基；Y為磷酸酯或烷基膦鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體，其特征在于：所述的X1為氫、叔丁基二甲基硅烷基（TBS）、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS）、三甲基硅烷基（TMS）、四氫吡喃基（THP）或1-乙氧基乙基（E.E）；所述的X2為氫或甲基；所述的X3為氫；所述的Y為磷酸二甲酯基、磷酸二乙酯基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體，其特征在于：所述的X1為叔丁基二甲基硅烷基或三甲基硅烷基，所述的X2為甲基或氫。

4.制備如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體的方法，其步驟為：

i.?將甲基磷酸酯或甲基三烷基鹵化膦與金屬化烷烴反應(yīng)形成相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽；

ii.?將得到的內(nèi)鎓鹽與化合物c反應(yīng)即得到制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體；化合物c的通式為；

其中X4和X5獨立代表含有一個C原子到七個C原子的烷基或苯基取代的含有一個C原子到七個C原子的烷基；X6、X7和X8獨立代表未取代的或被選自下列的一個或多個取代基取代的苯基：含有一個C原子到七個C原子的烷基、羥基、含有一個C原子到七個C原子的烷氧基、含有兩個C原子到八個C原子的烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Hal^-代表鹵化物陰離子。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑用的中間體的方法，其特征在于：所述的X4和X5優(yōu)選甲基；所述的金屬化烷烴優(yōu)選正丁基鋰(n-BuLi)、異丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(-BuLi)、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(LiHMDS)或二異丙基氮鋰。

6.一種利用權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述中間體制備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑（通式）或其鹽或其內(nèi)酯的方法，其特征在于，該方法為：

?A.?將中間體轉(zhuǎn)化為化合物e，化合物e的通式為，其中Y1代表羥基或被保護羥基，Y2為羥基或被保護羥基，Y3代表氫，并且Y1和Y2形成順式二醇構(gòu)型；或其中Y1和Y2一起代表-O-Alk-O-且Alk為含有一個C原子到七個C原子的亞烷基，Y3代表氫，并且Y1和Y2形成順式二醇構(gòu)型；

B.?將化合物e與醛R-CH=O發(fā)生wittig反應(yīng)，形成化合物g，化合物g的通式為，其中R是選自下列環(huán)狀基

；

C.?將所述化合物g去羥基保護基，得到化合物h，化合物h的通式為；

D.?將化合物h通過強堿水解得到反應(yīng)混合物，其中強堿優(yōu)選為包括氫氧化鈉或氫氧化鈣的堿金屬氫氧化物；

E.?將步驟D所得的反應(yīng)混合物分離，得到產(chǎn)物為二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑及其鹽和內(nèi)酯的混合物；

F.?通過常規(guī)的轉(zhuǎn)化方法，將混合物中的三種物質(zhì)轉(zhuǎn)化為二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑或其鹽或其內(nèi)酯；

該方法或為：

a.?將中間體與醛R-CH=O發(fā)生wittig反應(yīng)，形成化合物g，化合物g的通式為，其中Y2和Y3一起代表氧代基，Y1代表被保護羥基；其中R是選自下列環(huán)狀基

；

b.?通過除去羥基保護基將所述化合物g轉(zhuǎn)化為化合物i，然后將所述化合物i還原為化合物h，其中化合物i通式為，化合物h的通式為；

c.?將化合物h通過強堿水解得到反應(yīng)混合物，其中強堿為包括氫氧化鈉或氫氧化鈣的堿金屬氫氧化物；

d.?將步驟c所得的反應(yīng)混合物分離，得到產(chǎn)物為二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑及其鹽和內(nèi)酯的混合物；

e.?通過常規(guī)的轉(zhuǎn)化方法，將混合物中的三種物質(zhì)轉(zhuǎn)為二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑或其鹽或其內(nèi)酯。