[發(fā)明專利]螺氯馬嗪的應(yīng)用以及抗胰腺癌的藥物制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210188632.6
• 申請日: 2012-06-08
• 公開（公告）號: CN102670618A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉作家;趙文靜;李丹;鄭喜亮;汪勁;汪爾康
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號: A61K31/541
• 分類號: A61K31/541;A61P35/00;A61P1/18
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及螺氯馬嗪的應(yīng)用以及抗胰腺癌的藥物制劑。

背景技術(shù)

胰腺癌是惡性程度最高的實(shí)體腫瘤之一，也是消化道常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于胰頭部，常見癥狀為腹痛、乏力、食欲不振以及無痛性黃疸。近年來，全球范圍內(nèi)的胰腺癌發(fā)病率有升高趨勢。在美國，其死亡率占惡性腫瘤的第四位。在我國，胰腺癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤的第5-7位，并且每年以5-6萬例的速度增加。據(jù)報道，胰腺癌確診后1年生存率約12%，確診后5年生存率小于4%，其死亡率與發(fā)病率的比例接近于1，胰腺癌已經(jīng)成為人類健康的一大威脅。

目前，手術(shù)仍然是治療胰腺癌最有效的治療方法，但由于胰腺癌起病隱匿，發(fā)展快，向周圍侵襲轉(zhuǎn)移早，且缺乏早期診斷手段，因而患者就診時大多數(shù)已屬中晚期，失去了根治性手術(shù)時機(jī)，故目前仍有70-80%的病人必須通過非手術(shù)治療手段（如藥物）來改善生活質(zhì)量和延長生存期。在世界范圍內(nèi)，最受推薦的胰腺癌非手術(shù)治療方案主要是采用吉西他濱和以吉西他濱為主的聯(lián)合用藥方案，但吉西他濱的療效并不能達(dá)到令人滿意的程度，而且吉西他濱對人體正常細(xì)胞毒性較大。

此外，藥物治療胰腺癌要求抑制胰腺癌細(xì)胞的增長，同時還要求抑制胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，而現(xiàn)有單一的抗胰腺癌藥物很難同時具備這些能力，因此才出現(xiàn)了以吉西他濱為主的聯(lián)合用藥方案，但服用多種藥物勢必會增加患者的毒副作用，影響其他正常組織的健康。

因此，提供一種高效低毒而且能夠同時抑制胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的抗胰腺癌藥物對胰腺癌的治療具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供螺氯馬嗪在制備抗胰腺癌的藥物中的應(yīng)用，螺氯馬嗪，即氯螺旋嗪鹽酸鹽，化學(xué)名稱為8-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-1-硫雜-4,8-二氮雜螺環(huán)-[4.5]癸烷-3-酮鹽酸鹽，英文名為Clospirazine?hydrochloride，分子式C₂₂H₂₅Cl₂N₃OS₂，分子量482.5，白色至褐色，無味無嗅晶體或粉末，熔點(diǎn)262-264℃，沸點(diǎn)695.3℃，閃點(diǎn)374.3℃，不易溶于甲醇，微溶于氯仿，易溶于二甲基亞砜(DMSO)，見光緩慢分解，密度1.42g/cm³，其結(jié)構(gòu)式如下：

螺氯馬嗪具有抗安定作用，但是目前尚無螺氯馬嗪對胰腺癌細(xì)胞具有抑制活性的報道。而本發(fā)明經(jīng)虛擬篩選和藥效學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)，螺氯馬嗪能與Ras-GTP水解的中間體結(jié)構(gòu)有特異的相互作用，然后通過線粒體途徑誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡以實(shí)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的生長抑制作用，同時，藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示螺氯馬嗪對k-ras突變激活型胰腺癌細(xì)胞株MiaPaCa-2（Ras^G12V）和CFPAC-1均有較好的生長抑制作用。

與螺氯馬嗪作用機(jī)理不同，臨床用藥吉西他濱是通過細(xì)胞周期阻滯來實(shí)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的生長抑制作用，藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，在濃度為25.0μg/mL、50.0μg/mL和100.0μg/mL時，吉西他濱對胰腺癌細(xì)胞株的抑制率僅在20-35%之間，但是螺氯馬嗪在6.25μg/mL濃度時對胰腺癌細(xì)胞株的抑制率就已經(jīng)達(dá)到30%左右，在25.0-100.0μg/mL濃度的抑制率介于55-80%之間，效果明顯高于吉西他濱；在對人正常細(xì)胞（肝細(xì)胞HL-7702和腎細(xì)胞HEK-293）的抑制作用對比試驗中，螺氯馬嗪在6.25-25.0μg/mL濃度時，對肝細(xì)胞HL-7702沒有抑制作用，而對腎細(xì)胞HEK-293只在25.0μg/mL濃度時有輕微抑制，而在50.0-100.0μg/mL高濃度時螺氯馬嗪才對兩種細(xì)胞有較明顯的抑制作用；吉西他濱在6.25-100.0μg/mL濃度時，始終對肝細(xì)胞HL-7702有明顯的抑制作用，抑制率在50%以上，而對腎細(xì)胞HEK-293有輕微的抑制作用。從整體試驗結(jié)果來看，螺氯馬嗪和吉西他濱相比，不但高效而且低毒。

本發(fā)明通過Transwell小室法來檢測螺氯馬嗪對胰腺癌細(xì)胞侵襲能力的抑制作用，結(jié)果顯示，螺氯馬嗪能夠明顯抑制胰腺癌細(xì)胞由Transwell小室的上室進(jìn)入到下室，且隨濃度增加效果越來越顯著；本發(fā)明還利用細(xì)胞劃痕試驗檢測螺氯馬嗪對胰腺癌細(xì)胞遷移能力的抑制作用，結(jié)果顯示，培養(yǎng)基上的胰腺癌細(xì)胞經(jīng)過劃痕后，對照組（未添加螺氯馬嗪的血清培養(yǎng)液）中的劃痕區(qū)域明顯出現(xiàn)較多的胰腺癌細(xì)胞，而試驗組（添加不同濃度螺氯馬嗪的血清培養(yǎng)液）的劃痕處幾乎沒有或較少有胰腺癌細(xì)胞，且隨濃度增加效果越來越顯著。