[發明專利]苯甲酸阿格列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201210187268.1
• 申請日: 2012-06-08
• 公開（公告）號: CN103467445A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 張健;嚴偉才;羅剛
• 申請（專利權）人: 蘇州朗科生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物的制備方法，具體涉及一種改進的制備苯甲酸阿格列汀（式Ⅰ）的方法，苯甲酸阿格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）的抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病。

背景技術

由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速,糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1.2億人，我國患者人群居世界第二，目前中國的糖尿病發病率高達9.6%，未來50年內糖尿病仍將是中國一個嚴重的公共衛生問題。從調查數據看中國的糖尿病現狀已非常嚴峻內，目前中國已成為全球范圍糖尿病增長最快的地區并且成為世界糖尿病第一大國。

Ⅱ型糖尿病，是指成年發病的或非胰島素依賴型糖尿病，是一種常見病，其發病率在全球逐漸升高。據國際糖尿病聯合會（IDF）公布的最新數據顯示，目前全球患有糖尿病的，有97％為Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病是由于患者對胰島素反應不良或存在胰島素抵抗，無法產生足夠的胰島素。該疾病常與肥胖、高血壓和脂質水平異常相關。預測到2030年全世界患病人數將超過4.35億人。

由于糖尿病已成為全球性健康關注點，針對該狀況的研究興趣迅速增加。抑制DPP-4被認為是新的治療Ⅱ型糖尿病的治療途徑，在DPP-4抑制劑的一系列化合物中，苯甲酸阿格列汀顯示了很好地抗糖尿病功效（WO2005095381）。阿格列汀是近年在日本上市的一種有效的DPP-IV抑制劑類藥物，其結構式如下所示：

中國專利申請CN1926128中公開了一種制備阿格列汀的方法，如下路線1所示：

在該反應路線中，在NaH和LiBr存在下，6-氯尿嘧啶與2-溴甲基苯氰在DMF-DMSO混合溶劑中，發生烷基化反應得到化合物2，收率54%。用碘甲烷和NaH在DMF/THF中發生烷基化反應制備1,3-二取代尿嘧啶3），收率是72%。該三步方法的總收率在20-25%左右，收率較低，且制備得到的化合物4純度不高，仍需找到收率更高更適合工業生產的制備阿格列汀或其鹽的方法。

發明內容

本發明公開了一條制備苯甲酸阿格列汀的新方法，該方法步驟短、反應條件簡單、原料便宜易得同時可以得到高純度產物。

本發明提供的一種苯甲酸阿格列汀的制備方法包括下列步驟：

一種苯甲酸阿格列汀（式Ⅰ）新的制備方法，其結構式如下：

該方法包括下列步驟：

a)式4化合物和式5化合物在堿作用下得到式6；

b)式6化合物酸性條件下水解得到式7；

c)式7成鹽得到苯甲酸阿格列汀鹽（式1）。

優選的，所述步驟（a）中:式4化合物中X=Cl，Br。

優選的，于所述步驟（a）中:式5化合物中R=H，Cl，Br，C1~C5的烷基，C1~C5的烷氧基。

優選的，所述步驟（a）式4化合物中X優選氯。

優選的，所述步驟（a）式5化合物中R優選氫，氯，甲基，更優選氫。

優選的，所述步驟（a）式4化合物與式5化合物的摩爾比為1:0.8~1：2；溶劑為C1~C5的醇，反應溫度為0~100℃。

優選的，式4化合物與式5的摩爾比優選1:1~1:1.5，更優選1:1.2；溶劑優選甲醇。

優選的，所述步驟（b）中水解條件為酸水解；有機溶劑為C1~C5的醇；反應溫度為0~70℃。

優選的，所述步驟（b）中酸水解條件優選鹽酸﹑硫酸﹑對甲苯磺酸，更優選鹽酸；反應溫度優選室溫。

本發明的制備方法未見文獻報道,本發明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料（式4）也可以根據已知方法(WO?2010109468)自行制備，宜于工業化生產。本發明的制備方法原料易得，價格便宜，操作簡便、反應收率高，宜于工業化生產。

具體實施方式

下面通過以下實施例對本發明作進一步的闡述。

實施例一

式5的制備：

將(R)-3-氨基-哌啶(43g)溶于300mL甲苯中,苯甲醛（45g）室溫滴加到上述溶液中，繼續攪拌3小時，減壓蒸除甲苯，得到78g油狀物，直接用于下一步反應。

式4的制備：