[發明專利]一種左乙拉西坦的制備方法

有效

• 申請號: 201210186946.2
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102675181A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 張站斌;頊興宇;李貞翔;唐志剛;張現忠;張俊波;關淑貞;王學斌
• 申請（專利權）人: 北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 北京萬科園知識產權代理有限責任公司 11230
• 代理人: 劉俊玲;張亞軍

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種左乙拉西坦的制備方法。

背景技術

左乙拉西坦是比利時UCB公司開發的第二代乙酰膽堿激動劑，化學名為左乙拉西坦，用于治療局限性及繼發性全身性癲癇，是一種具有預防癲癇發生的抗癲癇藥物，于2000年4月獲得美國FDA批準在美國上市。該藥物抗癲癇作用明顯，具有良好的耐受性，副作用小，口服易吸收，生物利用度高，且不與其它抗癲癇藥物相互作用，作為抗癲癇藥物被廣泛使用。左乙拉西坦的結構如下：

目前，左乙拉西坦的合成方法已經有很多文獻報道，美國專利（USP4696943A）報道了兩種合成方法，一種是以(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料，與4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯反應后進行環化得到左乙拉西坦；另一種是用手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸，得到(S)-左乙拉西坦酸后進行酯化、氨解得到左乙拉西坦。文獻報道的左乙拉西坦的合成方法還有很多，如以L-蛋氨酸（CN101550099，CN101624362）、L-蘇氨酸（CN101550100）、L-2-氨基丁醇（WO2006095362）、丙醛（CN1583721）、2-吡咯烷酮（CN101270070）等為原料合成左乙拉西坦，這些方法均是首先合成手性2-氨基丁酰胺鹽酸鹽或者左乙拉西坦酸，然后再按照與美國（USP4696943A）專利報道的類似方法得到左乙拉西坦。

以上有關文獻報道的合成方法，反應中均使用大量的有機溶劑，環化反應還需要加入催化劑或相轉移催化劑等，反應一般要在0°C左右進行，成本高，反應操作復雜，產物純度不理想。為適應市場對左乙拉西坦的需求，我們提出了一種更加節能環保的左乙拉西坦的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應過程中不使用有機溶劑、環境污染小、成本低、反應容易控制、操作簡便的左乙拉西坦制備方法。

為了達到以上目的，本發明提供的左乙拉西坦的合成工藝包括以下步驟：

（1）在水溶液中，(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽（I）為原料與4-氯丁酰氯在堿存在下反應得到相應的酰胺（II）；

（2）步驟（1）所得到的酰胺（II）在無溶劑條件下，與無機載體和堿混合在室溫下研磨，得到化合物（III），即左乙拉西坦。

步驟（1）所述水溶液與(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的重量比優選2:1~5:1，進一步優選3:1~5:1。

步驟（1）所述的(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽（I）與4-氯丁酰氯之間的摩爾為1:1~1:3，進一步優選為1:1.5~1:2。

步驟（1）所述的堿可以是金屬的碳酸鹽、金屬的碳酸氫鹽、金屬的氫氧化物、堿金屬的醋酸鹽或者有機堿叔胺等；優選的堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、醋酸鉀、三乙胺、乙基二異丙基胺或吡啶；最優選碳酸鈉或碳酸鉀。

步驟（1）所述的堿與原料(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的摩爾比優選2:1至5:1；進一步優選3:1。

步驟（2）所述的堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；最優選氫氧化鈉。

步驟（2）所述的堿與酰胺（II）的摩爾比為1:1至3:1。

步驟（2）所述的無機載體可以選自硅膠、氧化鋁、硅藻土或無水硫酸鈉；優選無水硫酸鈉。

步驟（2）所述的無機載體與酰胺（II）的重量比為2~5:1。

步驟（2）所述的研磨優選先將無機載體和堿在室溫下混合研磨3~10min，然后加入步驟（1）得到的中間體酰胺（II），繼續在室溫下研磨15~60min，TLC跟蹤至反應完畢，即得到左乙拉西坦。

步驟（2）得到的左乙拉西坦可以進一步精制，即用乙酸乙酯加熱溶解，熱過濾后冷卻，有晶體析出，抽濾得到精制的左乙拉西坦。

與現有技術相比，本發明的制備方法具有以下有益效果：

文獻USP4696943A報道的合成左乙拉西坦的步驟（1）以乙腈為溶劑，每克(S)-2氨基丁酰胺鹽酸鹽需要20ml乙腈，碳酸鉀作為堿使用，反應溫度是0°C，溶劑使用量大，反應溫度低，使得反應成本高。

本發明合成左乙拉西坦的步驟（1）中采用水作為反應溶劑，不使用有機溶劑，溶劑使用量最大為每克(S)-2氨基丁酰胺鹽酸鹽需要5ml水，溶劑體積小，反應中使用的堿可以是無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、醋酸鈉，也可以使用有機堿如三乙胺、乙基二異丙基胺或吡啶等，而且反應可以在室溫進行，可顯著降低成本。