[發(fā)明專利]一種辛伐他汀中間體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210186838.5
• 申請日: 2008-05-09
• 公開（公告）號: CN102690201A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卞紅平;周后元;應(yīng)瑞芬
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/03;C07C67/28
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

本申請為申請?zhí)朇N200810037174.X，申請日為2008年5月9日，申請名稱為：“一種辛伐他汀銨鹽的合成方法及所用中間體及其制備方法”的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種辛伐他汀銨鹽的合成方法及所用中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

辛伐他汀銨鹽（Ⅵ）是制備降血脂藥物辛伐他?。á鳎┑年P(guān)鍵中間體。利用辛伐他汀銨鹽與辛伐他汀酸在水相和有機(jī)相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有機(jī)相，再進(jìn)行成銨鹽結(jié)晶的過程，使雜質(zhì)被有效分離，得到較高純度的辛伐他汀銨鹽，然后環(huán)合制備辛伐他汀，使終產(chǎn)品辛伐他汀質(zhì)量可控，純度高。

Dabora等（Dabora?RL,Tewalt?GL.Process?to?simvastatin?ester[P]，US5159104，1992.p.5.）用4-乙?；练ニ。á瘢┙?jīng)醇解，制得中間體（Ⅷ），再進(jìn)一步制得辛伐他汀銨鹽（Ⅴ）。該工藝路線中，將4-乙?；练ニ。á瘢┑娜齻€(gè)酯基部分中的內(nèi)酯和醋酸酯進(jìn)行醇解，而保留2，2-甲基-丁酸酯部分，從而制得中間體（Ⅷ）。該步反應(yīng)由于醋酸酯的醇解反應(yīng)速度慢，耗時(shí)長，需要16h才能生成中間體（Ⅷ），且伴隨的副反應(yīng)多，雜質(zhì)多。并且，中間體（Ⅷ）為油狀物，不能通過重結(jié)晶方法除去，由于辛伐他汀衍生物的結(jié)構(gòu)較大，且都很相似，因此即使產(chǎn)物是固體也很難通過重結(jié)晶方法除去相關(guān)的雜質(zhì)。由于中間體（Ⅷ）雜質(zhì)多，使得下步制備銨鹽時(shí)銨鹽析晶困難且純度低，產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的由4-乙酰基辛伐他?。á瘢┙?jīng)醇解制得中間體（Ⅷ），再進(jìn)一步制得辛伐他汀銨鹽（Ⅴ）的工藝路線中，由于第一步反應(yīng)耗時(shí)長，且副產(chǎn)物多，使得終產(chǎn)品純度低，產(chǎn)率低的缺陷，而提供一種新的合成辛伐他汀銨鹽（Ⅴ）的方法，以及該方法所用的新中間體及其制備方法。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：惰性氣體保護(hù)下，在水溶性有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將如式Ⅳ所示的中間體進(jìn)行水解反應(yīng)，再用酸進(jìn)行酸化，然后與氨氣或氨水經(jīng)銨化反應(yīng)，即可制得如式Ⅴ所示的辛伐他汀銨鹽。

其中，R為甲基或乙基。

水解反應(yīng)中，堿及其用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等各條件為有機(jī)合成領(lǐng)域中酯類化合物的水解反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下：堿優(yōu)選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，堿的用量較佳的為如式Ⅳ所示的中間體摩爾量的4~5倍；水解反應(yīng)的溫度較佳的為0~30℃，一般在自然室溫下進(jìn)行即可；反應(yīng)的時(shí)間較佳的以TLC檢測反應(yīng)物消耗完為止。

酸化所用的酸為有機(jī)合成領(lǐng)域酸化常用的酸，較佳的為鹽酸。酸化所用的酸的用量較佳的為調(diào)節(jié)pH為3~4的量。酸化的溫度較佳的為0~5℃。可采用常規(guī)方法，如乙酸乙酯萃取，分離出酸化產(chǎn)物進(jìn)行下一步銨化反應(yīng)。

銨化反應(yīng)中，反應(yīng)物及其用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間等各條件為有機(jī)合成領(lǐng)域中羧酸銨化反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下：氨水或氨氣的用量較佳的為調(diào)節(jié)pH為7~8的量；較佳的采用氨水進(jìn)行反應(yīng)，采用氨水時(shí)，按本領(lǐng)域常規(guī)操作一般需采用甲醇作為氨水的稀釋溶劑；銨化反應(yīng)的溫度較佳的為0~5℃。

所述的水溶性有機(jī)溶劑較佳的為甲醇、乙醇和乙腈中的一種或多種，水溶性有機(jī)溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5~10倍。所述的惰性氣體較佳的為氮?dú)狻?/p>

本發(fā)明還涉及上述反應(yīng)中所用如式Ⅳ所示的新中間體，其合成方法包括如下步驟：惰性氣體保護(hù)下，在酸催化劑的作用下，將如式Ⅰ所示的4-乙?；练ニ∨c甲醇或乙醇進(jìn)行醇解反應(yīng)。

其中，R為甲基或乙基。

醇解反應(yīng)中，酸催化劑及其用量和反應(yīng)溫度條件為有機(jī)合成領(lǐng)域中酯類化合物的醇解反應(yīng)（酯交換反應(yīng)）的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下：所述的酸催化劑優(yōu)選對甲苯磺酸和/或氯化氫，酸催化劑的用量較佳的為如式Ⅰ所示的4-乙?；练ニ∧柫康?~10%；甲醇或乙醇可既作為溶劑又作為反應(yīng)物，用量較佳的為如式Ⅰ所示的4-乙?；练ニ∧柫康?0~50倍；醇解反應(yīng)的溫度較佳的為0~30℃，一般在自然室溫下進(jìn)行即可；反應(yīng)的時(shí)間較佳的以TLC檢測反應(yīng)物消耗完為止，一般約為2小時(shí)。所述的惰性氣體較佳的為氮?dú)狻?/p>

本發(fā)明中，如式Ⅰ所示的4-乙?；純?nèi)酯制備方法可參考文獻(xiàn)[Dabora?RL,Tewalt?GL.Process?to?simvastatin?ester[P].US?5159104,1992.p.5.]的方法制得。本發(fā)明所用試劑和原料除特別說明外均市售可得。