[發(fā)明專利]對(duì)淀粉樣蛋白具有親和性的新化合物的應(yīng)用及制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210185972.3
• 申請(qǐng)日: 2008-10-28
• 公開（公告）號(hào): CN102702195A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 谷藤樹之;中村大作;高崎新也;奧村侑紀(jì)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 日本醫(yī)事物理股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07F7/22
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 吳宗頤

本申請(qǐng)是同名發(fā)明名稱的中國(guó)專利申請(qǐng)第200880123407.6號(hào)的分案申請(qǐng)，原案國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/JP2008/069503，國(guó)際申請(qǐng)日為2008年10月28日。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對(duì)淀粉樣蛋白具有親和性的新化合物的應(yīng)用及其制備方法，特別是涉及用于檢測(cè)生物組織中的淀粉樣蛋白的試劑，其可以在全身性淀粉樣變性病和其他與淀粉樣蛋白蓄積有關(guān)的疾病的診斷中用于檢測(cè)病灶部位中的淀粉樣蛋白。

背景技術(shù)

由被稱作淀粉樣蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在體內(nèi)各種器官或組織中沉積而引發(fā)的疾病統(tǒng)稱作淀粉樣變性病。淀粉樣變性病的共同特征是，富含β-折疊結(jié)構(gòu)的被稱作淀粉樣蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在各種器官中系統(tǒng)性地或在位點(diǎn)局部性地沉積，以至于在器官或組織中觸發(fā)了功能異常。淀粉樣蛋白一般是指生物體內(nèi)各種淀粉樣蛋白的前體蛋白例如淀粉樣蛋白-β、突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和β2-微球蛋白聚集形成的蛋白凝聚物。淀粉樣蛋白盡管是由任意的淀粉樣蛋白的前體蛋白形成的，但是它們具有富含β-折疊的特征性結(jié)構(gòu)。因此，能與β-折疊結(jié)構(gòu)結(jié)合的化合物例如剛果紅和硫磺素T的特征在于，它們與淀粉樣蛋白具有親和性。

根據(jù)淀粉樣蛋白的沉積模式，淀粉樣變性病分為全身性淀粉樣變性病和局限性淀粉樣變性病。

全身性淀粉樣變性病是淀粉樣蛋白沉積發(fā)生在全身各個(gè)部分的疾病。全身性淀粉樣變性病的例子包括：家族性淀粉樣變性病(其中肝臟內(nèi)產(chǎn)生的淀粉樣蛋白沉積在全身的各個(gè)器官而導(dǎo)致疾病)、老年性TTR淀粉樣變性病(其中淀粉樣蛋白沉積在心臟和大關(guān)節(jié)例如手關(guān)節(jié)中)、透析性淀粉樣變性病(發(fā)生在長(zhǎng)期透析患者的骨和關(guān)節(jié)等部位)、反應(yīng)性AA淀粉樣變性病(繼發(fā)性淀粉樣變性病，是由血清淀粉樣蛋白A產(chǎn)生的淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的，所述血清淀粉樣蛋白A是慢性炎性疾病例如慢性風(fēng)濕病之后繼發(fā)的急性期蛋白)、和免疫細(xì)胞性淀粉樣變性病(其中由免疫球蛋白產(chǎn)生的淀粉樣蛋白沉積在全身的各個(gè)器官中)。

局限性淀粉樣變性病是淀粉樣蛋白沉積僅發(fā)生在某些器官中的疾病。局限性淀粉樣變性病的例子包括：腦淀粉樣變性病例如阿爾茨海默病(其中淀粉樣蛋白沉積在腦中)、腦血管淀粉樣變性病和克雅病、內(nèi)分泌淀粉樣變性病(其中淀粉樣蛋白沉積在伴隨II型糖尿病的胰島和胰島素瘤中、或者沉積在心房中)、皮膚淀粉樣變性病(其中淀粉樣蛋白沉積在皮膚中)、和局限性結(jié)節(jié)性淀粉樣變性病(其中結(jié)節(jié)狀淀粉樣蛋白沉積在皮膚和肺中)。

在全身性淀粉樣變性病的情況下，如下進(jìn)行淀粉樣變性病的診斷：首先從皮膚、腎和胃腸道等可活組織檢查的部位采集組織；并且用剛果紅或硫磺素T將其染色。剛果紅是一種對(duì)淀粉樣蛋白的β-折疊結(jié)構(gòu)具有高度親和性的熒光性化合物，剛果紅由于其定向性而在偏光顯微鏡下顯示雙折射，因此它可以選擇性地染色組織中的淀粉樣蛋白沉積物。同樣地，硫磺素T也是對(duì)淀粉樣蛋白具有親和性的熒光性化合物，并可與剛果紅同樣地使用。在發(fā)現(xiàn)組織染色呈陽(yáng)性后，組合利用抗體的免疫染色，進(jìn)行確診。然而，用剛果紅或硫磺素T染色即使是在偏光顯微鏡下觀察也往往難以判定為陽(yáng)性。

另一方面，人們考慮用近年來(lái)廣泛發(fā)展的圖像診斷裝置例如PET、SPECT和MRI來(lái)進(jìn)行全身性淀粉樣變性病的圖像診斷。

然而，當(dāng)剛果紅和硫磺素T是被標(biāo)記的、并且用作圖像診斷的探針時(shí)，它們的存在問(wèn)題是，與淀粉樣蛋白的結(jié)合特異性較差，以至于不能獲得良好的檢測(cè)靈敏度。

此外，由于剛果紅具有致癌性，它不適用于人體的診斷。

因此，已經(jīng)提出，將作為剛果紅衍生物的雙-(3-羥基羰基-4-羥基)苯乙烯基苯(BSB)及其衍生物用作檢測(cè)淀粉樣蛋白的熒光試劑，它對(duì)全身性淀粉樣蛋白具有高度的親和性和檢測(cè)靈敏度，可以用于體內(nèi)檢測(cè)(非專利文獻(xiàn)14，專利文獻(xiàn)7)。據(jù)報(bào)道，BSB與由腦淀粉樣變性病和全身性淀粉樣變性病產(chǎn)生的淀粉樣蛋白具有高度親和性，并且其結(jié)構(gòu)中沒(méi)有聯(lián)苯胺結(jié)構(gòu)，因此它幾乎不存在致癌問(wèn)題，并且可以是放射性標(biāo)記的，用作圖像診斷的探針。

另一方面，對(duì)于作為典型的腦淀粉樣變性病的阿爾茨海默病(以下稱作AD)，因?yàn)椴荒懿杉顧z標(biāo)本，因此已經(jīng)嘗試使用與淀粉樣蛋白具有高度親和性的化合物作為標(biāo)記物來(lái)在體內(nèi)檢測(cè)AD。