[發明專利]鹽酸決奈達隆及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210185491.2
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102675267A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 宮慶創;司志現
• 申請（專利權）人: 濟南富創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80;C07C217/22;C07C213/08
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

技術領域

本發明涉及一種治療心率失常藥物鹽酸決奈達隆的制備方法，還涉及鹽酸決奈達隆合成過程中關鍵中間體的制備方法，屬于藥物制備技術領域。

背景技術

鹽酸決奈達隆（dronedarone?hydrochloride）,?化學名為?2-?正丁基?-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，是由法國賽諾菲-安萬特公司開發的極化抑制劑，2009?年?7月首次在美國上市，臨床主要用于治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲動患者心血管事件住院風險，適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律。決奈達隆與胺碘酮(amiodarone)都是苯并呋喃衍生物，有類似的電生理作用，是后者的替代更新藥物，因為去掉了碘原子，以減少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一側增加了甲磺酰基，降低了親脂性，以此縮短藥物的半衰期，并減少藥物的組織蓄積作用，因此既保持了胺碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應。其基本特性與胺碘酮類似，同時也具備一些新的特征。開發決奈達隆有良好的市場前景帶來較好的經濟效益和社會效益。鹽酸決奈達隆結構式如下：

。

目前發現的決奈達隆合成發明專利較多，主要有以下幾條合成路線：

1、美國專利US5223510?等以2-丁基-5-硝基苯并呋喃與4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯進行傅克反應，然后還原硝基為氨基，最后與甲磺酰氯反應、鹽酸成鹽得到鹽酸決奈達隆。具體反應如下：?

???

此反應用到的2-丁基-5-硝基苯并呋喃具有強致癌性，對操作人員傷害很大。硝基還原時用到了昂貴的貴金屬還原催化劑成本較高，而且氫化后雜質較多，純化很難，成鹽時不容易得到固體，收率很低。

2、美國專利US6828448等提出了用2-丁基-5-氨基苯并呋喃與甲磺酰氯反應生成2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃。2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯進行傅克反應，得到決奈達隆。具體反應如下：

。

這種方法的缺陷是2-丁基-5-氨基苯并呋喃與甲磺酰氯反應生成的2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃不容易純化，操作復雜，而傅克反應對原料要求比較高，這樣不可避免造成收率、純度的降低。另外甲磺酰胺基上的氫與路易斯催化劑容易絡合，因此需要更多的催化劑和溶劑，造成成本的提高和更多污染的產生，以及不可避免造成后處理的繁瑣。還有甲磺酰基上的活潑氫容易與4-[3-二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯反應導致生成副產物進而增加純化的難度。

3、中國專利CN?102321057敘述了一種保護甲磺酰胺基上活潑氫的方法。具體如下：

這種方法的主要缺陷是反應繁瑣，生成中間體需要2步反應，不可避免造成收率的降低和成本的升高。生成的帶有保護基的中間體不好純化。進行下步反應前需要經過柱色譜進行純化，這樣整個工序時間就非常長，柱色譜所用的固定相、流動相也增加了成本和環境的污染。

發明內容

本發明針對現有技術中存在的不足，提供了一種鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，該方法過程簡單、無副反應、產品收率高，易于純化，且所得產品在用于合成鹽酸決奈達隆時可克服副產物的產生，減輕了后期純化過程，降低了成本。

本發明還提供了鹽酸決奈達隆的制備方法，本方法操作簡單，無需昂貴的催化劑，溶劑用量少，降低了成本，反應過程中所得的中間體收率高、副產物少、易于純化，降低了產物純化的難度，增加了鹽酸決奈達隆的收率。