[發明專利]一種將雙氫青蒿素醚類衍生物轉化為雙氫青蒿素的方法

有效

• 申請號: 201210184711.X
• 申請日: 2012-06-06
• 公開（公告）號: CN102702219A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 謝波;孫剛;張紅峰;海龍宇;王文燦;吳桂萍;謝科
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物轉化為雙氫青蒿素的方法。

背景技術

青蒿素，又名黃花蒿素，是由菊科植物黃花蒿所提煉出來的具有過氧橋結構的倍半萜內酯化合物，是我國在世界上首次研制成功的一種治療惡性瘧原蟲所引發的瘧疾的特效藥。在青蒿素的基礎上，經過結構改造，又得到蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等化合物。其中蒿甲醚的抗瘧活性是青蒿素的6倍。

蒿甲醚（Artemether），化學名為(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氫-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平，分子式為C₁₆H₂₆O₅，分子量為298.38，結構式如下：

目前，蒿甲醚的制備方法為雙氫青蒿素經過甲醚化得到蒿甲醚，但所得的產物有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚兩種差向異構體。其中β-蒿甲醚具有脂溶性好、藥效高等特點，藥品中用到的主要是β-蒿甲醚；而α-蒿甲醚抗瘧活性小，僅是一種醚化反應的副產物。在以二氯甲烷為溶劑進行甲醚化反應時，生成76~78%的β-蒿甲醚和10~15%的α-蒿甲醚，但經過結晶，醚化反應母液中α-蒿甲醚含量約有50％，而藥效高β-蒿甲醚的含量僅為12~18%。如果單純將產物中的α-蒿甲醚丟棄既污染了環境還需要消耗其他資源來進行處理，不符合現在環保的要求。對于其他雙氫青蒿素醚類衍生物如蒿乙醚等，同樣會有α-蒿乙醚等不需要的構型，作為廢物丟棄，不僅需要消耗其他資源進行處理而且造成了生產成本的提高。因此，有必要尋找方法將這些醚化反應母液中的醚類化合物轉變為雙氫青蒿素，從而為現有的合成雙氫青蒿素醚類衍生物的發明提供一種雙氫青蒿素的來源，節約成本，達到廢物利用的目的。

Peter?Buchs等人在EP-A-330和EP-A-520中公開了一種將α-異構體轉化為β-異構體的方法。但該方法使用柱層析分離技術，操作過于復雜，不利于工業化生產。而且該方法經試驗證明，只適用于α-蒿乙醚的轉化，對于α-蒿甲醚的轉化效果不佳，存在很大的局限性。

李志方等人在公開號為CN101857599A的中國專利中提供了一種方法，將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體溶解于濃度為30~70%（V/V）的乙酸水溶液中，然后向其中加入高氯酸作為催化劑，在室溫至80℃的溫度范圍內，攪拌2~24小時，析出雙氫青蒿素白色粗結晶，用上述乙酸水溶液洗滌得到的粗結晶，然后干燥得到雙氫青蒿素產物。但實際應用中，由于α-異構體主要存在于母液中，依照該方法，根本無法得到預期收率的雙氫青蒿素，且純度偏低。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種將雙氫青蒿素醚類衍生物轉化為高純度的雙氫青蒿素的方法，并且本發明所述方法雙氫青蒿素的收率較高。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種將雙氫青蒿素醚類衍生物轉化為雙氫青蒿素的方法，雙氫青蒿素醚類衍生物與醚水解試劑混合，0~80℃反應1~24小時，過濾收集固體精制即得；其中，所述醚水解試劑為試劑A或試劑B，所述試劑A為質子酸的10v/v%~90v/v%的水溶液和/或氧化劑的10v/v%~90v/v%的水溶液；所述試劑B為路易斯酸和/或強親核試劑，所述醚水解試劑的溶質與所述雙氫青蒿素醚類衍生物的摩爾比≧1。

其中，本發明所述雙氫青蒿素醚類衍生物可以為任意一種商品化的雙氫青蒿素醚類衍生物或它們任意比例的混合物。

優選的，所述雙氫青蒿素醚類衍生物為式I所示化合物中的一種或幾種，

其中，式I中的R為烷基、羰基或芳基。

優選的，所述式I所示化合物具有式II和式III所示構型，

其中，式II和式III中的R為烷基、羰基或芳基。

式II所示化合物與式III所示化合物為差向異構體，為式I所示化合物的兩種構型，即本發明所述雙氫青蒿素醚類衍生物為式II所示α-構型雙氫青蒿素醚類衍生物、式III所示β-構型雙氫青蒿素醚類衍生物或兩種構型的混合物。

在一些實施方案中，本發明所述雙氫青蒿素醚類衍生物為式II和/或式III所示化合物的一種或幾種，其中，式II和式III中的R為甲基或乙基。即所述雙氫青蒿素醚類衍生物為α-蒿甲醚、α-蒿乙醚、β-蒿甲醚或β-蒿乙醚中的一種或幾種。