[發明專利]一種用于鼻腔給藥的含地加瑞克的藥物組合物及制備方法

無效

• 申請號: 201210184396.0
• 申請日: 2012-06-06
• 公開（公告）號: CN102671182A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 鄭春蓮;唐邦忠;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K38/09
• 分類號: A61K38/09;A61K9/12;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所 44248
• 代理人: 韓英杰

發明領域

本發明涉及一種通過鼻腔給藥多肽藥物組合物及其制備方法，尤其涉及含地加瑞克的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

前列腺癌是美國最為常見的癌癥之一。目前對于前列腺癌的治療在不同階段可以選擇不同的治療手段,包括前列腺切除術、放射療法、化療以及激素療法。Degarelix?是丹麥輝凌制藥有限公司(?Ferring?Pharmaceuticals?In)?研發的前列腺癌治療藥物,2008?年12?月24?日獲美國食品和藥物管理局批準上市。它屬于“促性腺激素釋放激素(?GnRH)?”受體抑制劑類藥物,主要針對晚期前列腺癌患者,通過抑制睪丸激素來延緩前列腺癌的病程發展。

目前市場?Degarelix上已有劑型為注射用粉針劑，醫生和患者在使用這些劑型時帶來了不少麻煩，臨床應用需要特定環境，局限在醫院使用，而且病人要承受一定的痛苦和較高的經濟負擔，使用不方便。對于無注射條件、尤其是不便口服或注射的藥物，鼻腔給藥（nasal?drug?delivery,?NDD）是一種有效的給藥途徑。本發明根據地加瑞克的特點，經過配方的探索，找到一種優良的配方組成，并通過鼻腔給藥，從而開辟了一條新的給藥途徑。該制劑不僅使用方便，同時減輕了病人使用時的痛苦，大大增加了病人用藥的順從性，更易被廣大患者所接受。

發明內容

本發明提供了一種含地加瑞克的通過鼻腔給藥的藥物組合物，其劑型可以是噴霧劑，氣霧劑，滴鼻劑，其藥物組合物包括地加瑞克及其可接受的鹽、滲透壓調節劑、防腐劑、吸收促進劑、穩定劑、緩沖劑、增稠劑及水。

本發明藥物組合物含地加瑞克或其藥用可接受的鹽如醋酸鹽，鹽酸鹽，其濃度為100-1000mg/ml，優選的濃度為200-600mg/ml。地加瑞克或其藥用可接受的鹽在200-600mg/ml濃度時，給予100ul藥液，經鼻黏膜吸收到達臨床上的生物利用度和藥效。

???本發明藥物組合物中的滲透壓調節劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇，用量在10—60mg/ml，其中優選甘露醇。甘露醇為滲透壓調節劑，與鼻內滲透壓保持一致。

本發明的防腐劑可以是對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚。其中優選對羥基本苯甲酸甲酯，用量在0.1-20mg/ml范圍。鼻噴霧劑為多次給藥劑型，為了控制微生物的繁殖，在溶液中加入防腐劑，可以有效控制微生物的生長。

本發明的吸收促進劑選自檸檬酸，水楊酸和EDTA等，濃度為0.1-1mg/ml。申請人意外的發現，采用檸檬酸，水楊酸或EDTA的作為本發明處方的吸收促進劑，能顯著的增加地加瑞克或其藥用可接受鹽的滲透性，滲透性分別為15.7%,10%,19%,而單獨的地加瑞克溶液（僅僅是緩沖液）的滲透性為低于1.0%。

本發明的穩定劑選自甘氨酸、苯丙氨酸等20種人體氨基酸（?

丙氨酸、?精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸?、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸?、異亮氨酸?、甘氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸?、或纈氨酸）的其中一種，或低分子右旋糖酐，或EDTA，或EDTA二鈉，濃度范圍是0.05-0.5mg/ml。其中優選苯丙氨酸。穩定劑能大大提高地加瑞克其藥用可接受鹽在溶液中的穩定性。

本發明的緩沖劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑,?實現組合物pH在4-6。其中優選醋酸鹽緩沖液。緩沖劑的濃度沒有嚴格要求，只要實現組合物溶液的pH在4-6即可，一般而言緩沖劑的濃度為1-10mg/ml，優選2-5mg/ml。

增稠劑可以是甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，纖維素，明膠，羥乙基淀粉，泊洛沙姆，普流尼克，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯膠，聚維酮，卡波普，殼聚糖，海藻糖，可降解淀粉球，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，透明質酸，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸，甲基-β環糊精或β環糊精，濃度范圍是1-50mg/ml。優選對甲基-β環糊精，聚乙二醇，殼聚糖。增稠劑影響藥物從劑量制劑的釋放速度和吸收速度的關鍵影響因素。本發明的增稠劑不僅能夠經吸水膨脹后在鼻黏膜表面形成凝膠狀物,可以降低黏膜纖毛清除速率,延長給藥系統在鼻腔中的滯留及其與鼻黏膜的接觸,而且增稠劑還保護藥物不受鼻腔中酶的水解；另外，本發明的增稠劑還具有良好生物相容性和黏附性。增稠劑的上述作用提高了地加瑞克或其藥用可接受的鹽通過鼻腔給藥的生物利用度。