[發(fā)明專利]一種雷奈酸鍶的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210183135.7
• 申請(qǐng)日: 2012-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103467442A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張培龍;石和鵬;侯鵬;喬野;于芳;呂長(zhǎng)江;薛為哲;杜繼航;賈燕花
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/38
• 分類號(hào): C07D333/38
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備雷奈酸鍶及其水合物的方法。

背景技術(shù)：

雷奈酸鍶是新型抗骨質(zhì)疏松藥，主要用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松，顯著降低椎骨骨折及髖骨骨折發(fā)生的危險(xiǎn)。雷奈酸鍶可顯著增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低骨折發(fā)生率，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。它是目前唯一的一種既可以抑制骨吸收又能促進(jìn)骨形成的藥物，是全新的抗骨質(zhì)疏松藥物，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。雷奈酸鍶劑量較大，為2g/日，需長(zhǎng)期服用。因此通過(guò)工藝優(yōu)化降低雜質(zhì)及生產(chǎn)成本具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

目前，已有多篇文獻(xiàn)資料報(bào)道了雷奈酸鍶得制備或純化方法。專利EP0415850對(duì)雷奈酸鍶的合成及提純方法進(jìn)行了描述。該專利公開(kāi)了三種制備方法：第一種制備方法為雷奈酸四酯與氫氧化鍶直接水解制得雷奈酸鍶，該法獲得的雷奈酸鍶難以提純；第二種方法雷奈酸四酯在氫氧化鈉溶液中水解，所得雷奈酸鈉用離子交換樹脂處理，制得雷奈酸，再與氯化鍶在水中成鹽制備雷奈酸鍶，該法中雷奈酸不穩(wěn)定，易于脫羧基，質(zhì)量難于控制；第三種方法雷奈酸四酯在氫氧化鈉溶液中水解，所得雷奈酸鈉采用大量乙醇洗滌，再與氯化鍶成雷奈酸鍶，該法使用大量乙醇同時(shí)雷奈酸鈉僅僅通過(guò)洗滌，純度難以達(dá)到要求。

專利CN1995034公開(kāi)了一種雷奈酸鍶四水合物的制備方法，該方法以含量80％的雷奈酸鍶為原料，懸浮于水中，加酸調(diào)節(jié)PH至酸性，所得清液用有機(jī)溶劑洗滌，水層用堿調(diào)制偏堿性，過(guò)濾得雷奈酸鍶四水合物。

專利WO2007020527公開(kāi)了使用氫氧化鋰制備雷奈酸鍶得方法，雷奈酸四酯以氫氧化鋰室溫水解制得雷奈酸鋰，然后與氯化鍶溶液反應(yīng)制得雷奈酸鍶。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備雷奈酸鍶的方法，所得雷奈酸鍶的最大雜質(zhì)小于0.1％，產(chǎn)品質(zhì)量可控，可以滿足其作為藥物活性組分用途的需要。

本發(fā)明提供的合成方法是雷奈酸四酯(II)先與氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，制得易于精制的關(guān)鍵中間體(III)，并以適當(dāng)?shù)娜軇┚疲缓笤僦频美啄嗡徭J及其水合物(I)。

其中R₁、R₂、R₃、R₄可以是相同的或不同的，各自代表C₁-C₆直鏈或支鏈的烷基、C₄-C₁₀的環(huán)烷基或者取代的環(huán)烷基、苯基或者取代的苯基；其中優(yōu)選C₁-C₄的直鏈烷基，

其中A代表Na或K，

雷奈酸鍶及其水合物具有特殊的理化性質(zhì)，在常見(jiàn)的無(wú)機(jī)/有機(jī)溶劑中幾乎不溶，難以進(jìn)行重結(jié)晶或其他方法進(jìn)行提純。因此制得高純度的中間體雷奈酸鈉或雷奈酸鉀(III)非常關(guān)鍵。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明選用水與有機(jī)溶劑的混合溶劑制得高純度的中間體(III)，其最大雜質(zhì)小于0.1％，質(zhì)量可控。

另外，在水解及成鍶鹽步驟中所用的水若溶解少量的二氧化碳，必將生成溶解性更差的碳酸鍶，后續(xù)的雷奈酸鍶精制過(guò)程中難以除去，使得雷奈酸鍶含量偏低。與現(xiàn)有技術(shù)相比，因此本發(fā)明中所述的水優(yōu)選脫除二氧化碳的水，特別優(yōu)選蒸餾水。

本發(fā)明制備雷奈酸鍶的方法，具體步驟如下：

1)雷奈酸四酯與氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，整去溶劑，得雷奈酸鈉或雷奈酸鉀粗品；

2)雷奈酸鈉或雷奈酸鉀粗品以適當(dāng)溶劑精制，制得高純度的雷奈酸鈉或雷奈酸鉀；

3)雷奈酸鈉或雷奈酸鉀精品在水溶液中與鍶鹽反應(yīng)，分離得到雷奈酸鍶或其水合物之一。

上述步驟2)中，所述的適當(dāng)?shù)娜軇┦撬?、有機(jī)溶劑或者水與有機(jī)溶劑的混合溶劑，優(yōu)選水與有機(jī)溶劑的混合溶劑；其中有機(jī)溶劑選自下列之一或混合：C₁-C₆直鏈、支鏈環(huán)狀醇類；C₂-C₄的酮類、腈類，優(yōu)選甲醇；水與甲醇的體積比為10∶1至1∶10，優(yōu)選的體積比為1∶3至1∶7。

上述步驟1)或2)中，所述的水優(yōu)選脫除二氧化碳的水，特別優(yōu)選蒸餾水。

上述步驟3)中所述的鍶鹽選自下列之一：氟化鍶、氯化鍶、溴化鍶、碘化鍶、硝酸鍶、甲酸鍶、乙酸鍶、草酸鍶；優(yōu)選氯化鍶。