[發明專利]hrEGF修飾的載順鉑高分子納米粒、制備及其應用

無效

• 申請號: 201210181369.8
• 申請日: 2012-06-04
• 公開（公告）號: CN102793671A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 狄文;段友容;王云飛;劉培峰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院;上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42;A61K31/282;A61P35/00;A61K47/34
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術和納米醫藥領域的藥品及其制備方法，具體是一種主動靶向性hrEGF修飾的載順鉑高分子納米粒、制備及其應用。

背景技術

卵巢癌是婦科腫瘤中惡性程度最高的疾病，居婦科惡性腫瘤死亡率首位，嚴重威脅著女性的生殖健康。卵巢癌發病隱匿，極易發生侵襲和遠處轉移，約70%～80%的卵巢癌患者診斷時即屬于Ⅲ/Ⅳ期，其五年生存率僅為30%左右。卵巢癌的治療以徹底的腫瘤減滅術為主，但由于其轉移方式多表現為腹腔內散在的廣泛種植，故依靠手術徹底切除腫瘤尚不可能，殘存的散在腫瘤結節，必須依靠手術后的化療。

最常用的是以鉑類為主的一線聯合化療方案。但因化療藥物缺乏選擇性且具有毒性反應，它在殺死腫瘤細胞的同時往往也殺死了正常的細胞，導致患者出現骨髓抑制、腎功能不全、消化道反應、心臟傳導障礙等情況，生活質量嚴重下降，一些患者甚至因化療引起的感染及出血等并發癥而死亡。致使藥物利用度有限，使用劑量受限。此外，還有一些年老體弱或有心、肝、腎功能不全的患者無法耐受化療的毒性反應而不能進行化療，導致卵巢癌迅速進展而死亡。因此，需要一種有效的靶向給藥系統使藥物到達腫瘤區。這種系統不僅可以提高藥物在腫瘤區的濃度，更有效地殺傷腫瘤細胞，而且可以減小對正常細胞、組織的損害。

納米粒作為靶向性制劑載體已成為國內外研究的熱點，通過載藥納米粒載體將治療藥物靶向地導向病灶部位，可以達到精密化給藥的目的，而又對非靶組織、器官、細胞的影響很少。近年來的研究發現，將納米粒與具有特異腫瘤靶向的活性分子或特殊基團相連，可使之具備腫瘤特異靶向功能，從而在很大程度上提高了腫瘤細胞內的藥物濃度。已知腫瘤的發生、發展是由細胞信號網絡調控的多基因參與的極其復雜的過程,表皮生長因子受體（EGFR）信號通路在正常組織中多呈關閉狀態,而在腫瘤組織中被激活開放,而且其活躍程度與腫瘤病情進展呈正相關。段友容等人報道了聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸-聚賴氨酸（簡稱mPEG-PLGA-PLL）納米遞送系統、制備方法及其應用（CN?200910247576.7，Liu?P.F，Biomaterials，2012，33：4403-4412）為包載活性藥物提供了可能。本發明人和國內外的許多研究均提示人卵巢癌組織和細胞株中高表達EGFR。本發明人利用EGFR的配體EGF修飾載藥的納米粒載體，無疑將使細胞膜表面高表達EGFR的卵巢癌細胞的藥物攝取量增加，從而使藥物特異性作用于卵巢癌細胞，發揮藥效，實現靶向治療。

發明內容

本發明的目的是針對現有臨床中的問題，提供一種hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒，是具有特異性靶向和主動靶向性、EGFR高表達的卵巢癌腫瘤細胞的載順鉑高分子納米粒，使包裹的順鉑在血液中能長效循環、對卵巢癌組織具有雙重靶向性、釋藥速率可調，以期最大限度的提高療效、降低其毒副作用。所述的所述的高分子載體是即聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸-聚賴氨酸，簡稱mPEG-PLGA-PLL；所述的hrEGF表示人重組表皮生長因子。

本發明的目的還提供一種上述hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒的制備方法。

本發明的另一目的是提供一種上述hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒在制備抗腫瘤藥物中的應用，尤其在制備抗卵巢癌藥物中的應用。

為了達到以上目的，本發明的hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒是hrEGF與mPEG-PLGA-PLL納米粒表面的氨基進行連接，在納米粒中包裹順鉑藥物。所述的高分子載體是mPEG-PLGA-PLL。

本發明選擇的高分子材料mPEG-PLGA-PLL,具有良好的生物相容性及降解性，安全無毒。

本發明提供的hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒，粒徑在25-500nm；優選100～200nm之間；所述的納米粒粒徑為多數分散指數PDI在0.25～1之間；再加上EGFR靶向及mPEG化，可以有效減少網狀內皮系統(RES)吞噬，延長循環時間，提高藥物制劑的靶向性。所述的mPEG化表示連接單甲醚聚乙二醇。

本發明提供的hrEGF修飾的載順鉑mPEG-PLGA-PLL納米粒的制備方法，包括以下步驟：

（1）采用超聲乳化和溶劑揮發法制備載順鉑高分子納米粒：

將的mPEG-PLGA-PLL溶解在極性有機溶劑中構成有機相，取順鉑溶液作為水相，將順鉑溶液加入到有機相中，200～400w超聲1～5min，乳化均勻形成初乳；