[發明專利]苯乙烯-β-咔啉修飾的三肽芐酯，其制備，抗腫瘤活性和應用

有效

• 申請號: 201210181086.3
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103450332A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;孫紅旗
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;A61K38/06;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及了通式I代表的17個化合物，涉及它們的制備方法，進一步涉及它們它們在腫瘤細胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗腫瘤作用和作為抗腫瘤劑的應用，本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是全球致死率最高的病因之一。DNA嵌插劑類抗腫瘤藥物以DAN為直接靶點，是臨床應用的抗腫瘤藥物的重要類型。臨床應用的DNA嵌插劑類抗腫瘤藥物雖然療效明確，但神經毒性強。尋找療效好，沒有神經毒性的新型DNA嵌插劑是腫瘤藥物研究的熱點。

發明人在長期的研究中發現β-咔啉-3-羧酸不僅能夠嵌插到腫瘤的DNA中，而且沒有明顯的神經毒性(結構1)。

發明人在長期的研究中還發現1位苯乙烯基取代的β-咔啉-3-羧酸嵌插到腫瘤的DNA中的性能比β-咔啉-3-羧酸優秀(結構2)。

發明人在長期的研究中進一步發現將1位苯乙烯基取代的β-咔啉-3-羧酸與色氨酰色氨酸芐酯偶聯，可以進一步增強腫瘤DNA嵌插活性并進一步降低神經毒性(結構3)。

發明人在長期的研究中進一步發現在N-(1位苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)色氨酰色氨酸芐酯中插入氨基酸，可以改善藥代動力學性質(結構4)。結構4就是本發明的一系列N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl。它們的特征在于抗腫瘤作用強，毒副作用弱。

發明內容

本發明的第一個內容是提供通式I代表的17種N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl：

式中AA選自Gly，Ala，Leu，Ile，Phe，Ser，Trp，Glu(OBzl)，Thr，Val，Pro，Lys(Z)，Asp(OBzl)，Gln，Asn，Tyr和Met.

本發明的第二個內容是提供通式I代表的17種N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl的制備方法，該方法包括：

2.權利要求1的通式I代表的17種化合物的制備，該方法由以下步驟構成：

1)在濃鹽酸催化存在下Trp-OMe在甲醇中與苯丙烯醛進行Pictet-Spengler縮合生成1-苯乙烯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酯；

2)在濃鹽酸催化存在下Trp-OBzl在甲醇中與苯丙烯醛進行Pictet-Spengler縮合生成1-苯乙烯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-芐酯；

3)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酯在無水THF中與二氯二氰基苯醌芳構化為1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯；

4)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-芐酯在無水THF中與二氯二氰基苯醌芳構化為1-苯乙烯基-β-咔啉-3-芐酯；

5)在二氧六環中將1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯皂化為1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸；

6)在二氧六環中將1-苯乙烯基-β-咔啉-3-芐酯皂化為1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸；

7)在DCC和HOBt存在下Boc-Trp在無水THF中與Trp-OMe縮合為Boc-Trp-Trp-OMe；

8)在甲醇中將Boc-Trp-Trp-OMe皂化為Boc-Trp-Trp；