[發明專利]四氫異喹啉-3-羧酸修飾的PARGD七肽、其合成、抗血栓活性和應用

有效

• 申請號: 201210181059.6
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103450342A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;楊國棟
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.通式I代表的3種擬肽，式中AA代表Ser或Val或Phe殘基。

2.制備權利要求1的通式I代表的三種擬肽的方法，該方法由以下步驟構成：

1)在甲醛存在下L-Phe在濃鹽酸中合成為(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

2)在NaOH水溶液中用(Boc)O₂將(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸轉化為(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

3)在無水THF中，在二環己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基苯并三唑(HOBt)存在下將(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與Pro-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl；

4)在2N?NaOH水溶液中將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl皂化為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro；

5)采用液相方法從C端向N端逐步接肽制備HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

6)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro與HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

7)在2N?NaOH水溶液中將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl皂化為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp；

8)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp與Ser(Bzl)-OBzl或Val-OBzl或Phe-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl]-(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl；

9)在三氟乙酸溶液中用三氟甲磺酸脫去N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl的保護基生成N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser或N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val或N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。

3.權利要求1的通式I代表的3種擬肽對糖蛋白IIb/IIIa和P-選擇素表達的抑制作用。

4.權利要求1的通式I代表的3種擬肽的抗血小板聚集作用。