[發(fā)明專(zhuān)利]巰乙基胍類(lèi)衍生物及其制藥中的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210179767.6
• 申請(qǐng)日: 2012-06-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103450059A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫遜;闕兆麟;昌軍;楊青;郝曉東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C323/44
• 分類(lèi)號(hào): C07C323/44;C07C319/02;C07C319/12;A61P25/16
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性的巰乙基胍類(lèi)衍生物及其藥用用途。

背景技術(shù)

帕金森病是僅次于老年癡呆的第二大神經(jīng)退行性疾病。帕金森氏病致病機(jī)制至今雖尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的紋狀體內(nèi)的多巴胺（DA）含量顯著減少，而多巴胺的減少可能與其多巴胺能神經(jīng)元呈凋亡樣改變有關(guān)，細(xì)胞凋亡參與了帕金森病的發(fā)病過(guò)程。多巴胺能神經(jīng)元的死亡機(jī)制可能與帕金森病患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝失調(diào)，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致反應(yīng)性氧自由基過(guò)多以及相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)元保護(hù)功能減弱密切相關(guān)。這些氧化自由基會(huì)可對(duì)其自身的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及蛋白質(zhì)氧化，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

帕金森病的治療目前仍然是一相當(dāng)復(fù)雜的難題，目前帕金森病的治療以藥物為主，其中有關(guān)的巰基類(lèi)化合物，如：巰乙基胍、N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽等化合物可以防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。但長(zhǎng)期使用仍會(huì)產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)等，療效不甚理想。

本發(fā)明擬通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)提供一系列具有較強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性的巰乙基胍類(lèi)衍生物化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的治療帕金森病的藥物，具體涉及一種巰乙基胍類(lèi)衍生物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該巰乙基胍類(lèi)衍生物在制備治療帕金森病的藥物的用途，尤其是在制備神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了式（1）的巰乙基胍類(lèi)衍生物：

式中，

R為含有1~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4~6個(gè)碳原子的環(huán)烯基；

X為O或NH；

Y為H，1~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；⒎减；?/p>

本發(fā)明中，所述的含有1~6個(gè)碳原子的直鏈烷基選自亞甲基、亞乙基或亞丙基；支鏈烷基選自亞異丙基、亞異丁基或亞叔丁基；

本發(fā)明中，所述的含有2~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基選自亞乙烯基或亞丙烯基；

本發(fā)明中，所述的含有2~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基選自亞乙炔基或亞丙炔基；

本發(fā)明中，所述的含有3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基選自亞環(huán)丙基或亞環(huán)丁基；含有4~6個(gè)碳原子的環(huán)烯基為含有4~6個(gè)碳原子的亞環(huán)烯基；

本發(fā)明所述的Y中，1~6個(gè)碳原子的直鏈烷?；x自甲?；⒁阴；虮；恢ф溚轷；x自異丙酰基、異丁酰基或叔丁酰基，芳?；x自4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲酰基，3,5-二甲氧基苯甲?；?，3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲酰基。

本發(fā)明中，R優(yōu)選自(CH₂)₂和(CH₂)₃。

本發(fā)明中，X優(yōu)選NH。

本發(fā)明中，Y優(yōu)選自H或4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲酰基。

本發(fā)明的巰乙基胍類(lèi)衍生物通過(guò)下述方法制備：

稱(chēng)取2-氨基-2-噻唑啉（2）放入氮?dú)獗Ｗo(hù)的封管中，加入60%的乙腈溶液使2-氨基-2-噻唑啉溶解，然后加40%的氫溴酸溶液攪拌，加入3a-k，密閉封管，升溫，反應(yīng)后，自然降溫至室溫；冷卻到0℃，，加入水，二硫化碳入封管，0℃攪拌過(guò)夜后溶液渾濁，過(guò)濾后得固體用乙醇及無(wú)水乙醚洗滌，得黃色有臭味固體，氮?dú)獗Ｗo(hù)，避光儲(chǔ)藏，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；將巰乙基胍取代的烷烴醇（胺）（4a-k）的三硫代碳酸鹽加入燒瓶中，加入鹽酸甲醇溶液，加熱到40-50℃反應(yīng)兩到三個(gè)小時(shí)，至黃色固體溶解，減壓蒸餾蒸干液體，殘余的油狀液體用反相柱層析分離純化，得無(wú)色或淺黃色油狀化合物（1a-k）。

或，

取單頸瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)后加入巰乙基胍取代的烷烴醇的三硫代碳酸鹽（4b-f）和無(wú)水碳酸鈉，60%的二氧六環(huán)的水溶液使原料溶解，室溫?cái)嚢韬螅尤攵妓岫宥□?，用薄層層析檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后加少量水和乙酸乙酯，使用乙酸乙酯萃取水相后，用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，濃縮溶劑后，使用硅膠柱層析（PE:EA=5:1～1:1）分離，得黃色粘稠狀產(chǎn)物5b-f；

取單頸瓶，抽真空，加氮?dú)獗Ｗo(hù)后，分別加入叔丁氧羰基保護(hù)的巰乙基胍取代的烷基醇（5b-f），加入二氯甲烷使之溶解，冷卻至0℃后，分別加入取代苯甲酸（6）、EDC·HCl、DMAP，冰浴下反應(yīng)后，自然升至室溫反應(yīng)，濃縮溶劑后柱層析（PE:EA=5:1～1:1），得黃色黏稠狀物7a-h；