[發明專利]一種純水相制備雷貝拉唑鈉的方法

無效

• 申請號: 201210179605.2
• 申請日: 2012-06-02
• 公開（公告）號: CN102675285A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 張華;廖春橋
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 梅洪玉

技術領域

本發明涉及一種純水相制備雷貝拉唑鈉的方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

雷貝拉唑鈉(Rabeprazole?Sodium)，其化學名為2-{[4-(3-甲氧基丙氧基）3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉，分子式為C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量為381.43，結構式為：

雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑，蘭索拉唑后的第二代質子泵抑制劑，由日本Eisai公司研制開發，于1998年首次在日本上市，其相比于其他質子泵抑制劑類藥物治療效果更快，更好，且速副作用更小。雷貝拉唑通過特異性抑制胃壁細胞H⁺，K⁺-ATP酶系統而阻斷胃酸分泌的最后階段，增強胃粘膜液分泌和前列腺素的生物合成，并可保護食道粘膜，抑制組胺、卡巴膽堿和胃泌素所誘發的泌酸作用。

目前，國內外文獻已經提出多種制備雷貝拉唑的方法，但這些方法都存在一定問題。這些報道的合成路線都大同小異，而合成雷貝拉唑鈉最為關鍵的一步是由雷貝拉唑硫醚中間體氧化成亞砜，即氧化生成雷貝拉唑鈉。這一步合成很難控制，要么是氧化體系的轉化率不高，原料反應不完全，要么是反應體系的選擇性太差，副產物太多。

根據不同的氧化劑，將文獻所報道的方法歸納起來主要有：

間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）氧化法（EP0268956、EP1775292A、US0225502A、US743967、?US0180935）：間氯過氧苯甲酸氧化性很強，因此對氧化條件要求比較苛刻，反應溫度一般是在-50℃—?-10℃，在二氯甲烷或甲醇做溶劑的情況下，且由于選擇性比較差，還需要復雜的后處理，有的要通過色譜柱提純，使得這些方法不適合工業化應用。

叔丁基氫過氧化物/雙乙酰丙酮釩催化氧化法（WO02/062786）：催化劑用量比較大，成本比較高，不適合工業化應用。

次氯酸鈉氧化法（WO117802、WO063188?A）：次氯酸鈉氧化劑比較綠色，然而文獻報道的次氯酸鈉氧化體系一般反應溫度需要在0℃-?20℃，反應時間長，操作及后處理復雜，收率不高。2009年Pingili?Ramchandra?Reddy報道了用次氯酸鈉作為氧化劑，乙腈作為反應溶劑，提高了反應的收率及純度，但如之前所報道的合成工藝，反應條件不夠溫和，都使用了成本較高的有機溶劑，不僅增加了反應成本并且還增加了殘留溶劑的含量，不適合工業化應用。

專利申請：三氯異三聚氰酸氧化法，申請號：201010158822.4，該方法雖然提高了收率，但反應中使用了量了有機混合溶劑，還引入了吡啶，增加了殘留溶劑的含量，反應時間也較長。

發明內容

本發明克服了上述現有的生產雷貝拉唑鈉的技術中所出現反應收率低，選擇性差，反應步驟和時間長等不足。提供了一種新的純水相制備雷貝拉唑鈉的工藝，整個工藝無需任何溶劑參與，也可以在加入少量溶劑下進行，操作簡便，避免了傳統雷貝拉唑的生產方式中反應選擇性不好，反應收率低，后處理復雜的問題，無需耗時耗力的減壓精餾，直接過濾即可得到高純度高產率的雷貝拉唑鈉，并且直接得到是雷貝拉唑的鈉鹽，節省了再成鈉鹽的步驟。

本發明技術方案如下：

以2-羥甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽為原料，經過氯化反應制得2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽，再與2-巰基苯并咪唑縮合反應生成雷貝拉唑硫醚中間體，最后通過氧化反應得到雷貝拉唑，總收率達到89%以上，純度99%。反應路線如下所示：

其中，中間體1為2-羥甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽；

中間體2為2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽；

中間體3為2-巰基苯并咪唑；

中間體4為雷貝拉唑硫醚中間體，即2-{[4-(3-甲氧基丙氧基）3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑；

化合物5為目標產物，雷貝拉唑鈉。

本發明提供的雷貝拉唑鈉化合物，具體制備步驟如下：

第一步，2-羥甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽與二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、硫酰氯等氯化試劑，發生氯化反應，制備2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽：