[發(fā)明專利]一種制備5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210178860.5
• 申請(qǐng)日: 2012-06-01
• 公開（公告）號(hào): CN102702117A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王文秀;王瑜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江沙星醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種抗高血壓藥沙坦類藥物中間體5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的制備方法。

背景技術(shù)

沙坦類藥物是繼普利類藥之后用于臨床的抗高血壓藥物，是全球心血管市場(chǎng)中的主流品種。在所有降壓藥物中，由于沙坦類的耐受性最好，其安全性與安慰劑相似，不良反應(yīng)輕微、短暫，較少發(fā)生低血壓、咳嗽反應(yīng)，受到了廣大高血壓患者的青睞。

自從1994年第一個(gè)沙坦類藥物洛沙坦鉀在瑞典上市以來(lái)，到目前為止相繼有纈沙坦、康得沙坦、依貝沙坦、依普沙星、他索他坦、替米沙坦等多種沙坦類藥物上市。由于沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果、干咳等副反應(yīng)低、患者的依從性好，已經(jīng)成為了治療高血壓的一線藥物

5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑是合成抗高血壓藥沙坦類藥物的中間體，目前應(yīng)用于生產(chǎn)的5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑合成工藝均采用如下工藝路線：

以4-甲基-2’-氰基聯(lián)苯為原料，在路易斯酸ZnCl₂或三乙胺鹽酸鹽催化下與NaN₃(或Me₃SiN₃、Me₃SnN₃)在DMF或NMP溶劑中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成(4’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-2-基)四氮唑，然后與三苯甲基氯反應(yīng)生成N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-2-基)四氮唑，最后在NBS、二溴海因或溴素作用下在CCl₄或CH₂Cl₂中溴化生成目標(biāo)產(chǎn)物。如：(1)化學(xué)學(xué)報(bào)，2005，63(6)，525-532；(2)中國(guó)新藥雜志2006，15(22)，1948-1950；(3)CN101648839；(4)CN101585784；(5)Synthetic?Comm.，2008，38(20)，3577-3581；(6)J.Chinese?Chem.Soc.，2005，52(3)，539-544；(7)US2009149521；(8)JP6298684；(9)GR2000100281；(10)JOC，1991，56，2395-2400；(11)US4820843；(12)US5138069等。

這些方法存在著以下不足：(1)環(huán)合過(guò)程中，NaN₃及催化劑氯化鋅或三乙胺鹽酸鹽用量大大過(guò)量，相當(dāng)于反應(yīng)底物的4～5倍當(dāng)量，由于疊氮化鈉是劇毒及易爆品，不僅增加了反應(yīng)過(guò)程的不安全因素，而且后處理成本增加，加上催化劑大大過(guò)量，排污量大，不利于清潔生產(chǎn)；而Me₃SiN₃或Me₃SnN₃價(jià)格昂貴，使得生產(chǎn)成本增加；(2)環(huán)合使用的溶劑DMF和NMP都和水混溶，溶劑回收困難，污水排放量大；(3)溴化步驟中，由于生成的產(chǎn)物容易進(jìn)一步溴化產(chǎn)生二溴化、三溴化副產(chǎn)物，使得反應(yīng)收率下降，而且產(chǎn)物分離非常困難，大大的增加了生產(chǎn)成本和影響產(chǎn)物的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

為彌補(bǔ)現(xiàn)有合成5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種新型的5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的合成方法，技術(shù)方案如下：

1.一種制備5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，包括：

a)、以2-氰基聯(lián)苯為起始原料，與甲醛、氯化氫在路易斯酸催化劑的作用下進(jìn)行羥甲基化反應(yīng)，經(jīng)提純得到式I結(jié)構(gòu)的第一中間產(chǎn)物；

b)、在溶劑1中加入第一中間產(chǎn)物、疊氮化鈉，經(jīng)路易斯酸催化劑的催化得到式II結(jié)構(gòu)的第二中間產(chǎn)物；

c)、將第二中間產(chǎn)物與三苯基氯甲烷反應(yīng)上保護(hù)得到式III結(jié)構(gòu)的第三中間產(chǎn)物；

d)、在溶劑2中加入第三中間產(chǎn)物、溴化物，緩慢滴加濃硫酸，反應(yīng)得到式IV結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑。

本發(fā)明中，所述a)步驟中，路易斯酸催化劑與2-氰基聯(lián)苯的質(zhì)量比為0.1∶1～2∶1，甲醛與2-氰基聯(lián)苯的摩爾比為1∶1～3∶1，羥甲基化反應(yīng)的溫度為-10～30℃。