[發(fā)明專利]紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥、膠束制劑和凍干膠束制劑，及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210178823.4
• 申請日: 2012-06-02
• 公開（公告）號: CN102688498A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張娜;劉鳳喜
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;C08B37/08;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 鄧建國

1.一種紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中R1=(CH₃)OCO,R₂=OH或者R₁=PhCO,R₂=CH₃COO，x,y都為≥1的整數(shù)，分子量范圍8000-200000。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥，其特征是，所述紫杉烷類藥物是紫杉醇或多西他賽。

3.如權(quán)利要求1所述的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥，其特征是，所述羧甲基殼聚糖為N-羧甲基殼聚糖、O-羧甲基殼聚糖或N,O-羧甲基殼聚糖；所述羧甲基殼聚糖的脫乙酰化程度均為≥0.5且<1.0，羧甲基取代度均為≥0.5且<1.0。

4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥的制備方法，步驟如下：

(1)紫杉烷類藥物與環(huán)狀二酸酐在親核反應(yīng)催化劑的作用下發(fā)生酰化反應(yīng)形成羧基修飾的紫杉烷類藥物；

(2)羧基修飾紫杉烷類藥物在碳二亞胺類和羧基活化試劑的作用下羧基被活化，生成相應(yīng)的活性酯；

(3)羧基修飾紫杉烷活性酯和羧甲基殼聚糖分子的氨基在質(zhì)子結(jié)合劑作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，生成酰胺鍵即得到紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥；

所述步驟（1）中酰化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自：二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基亞砜、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺；親核反應(yīng)催化劑選自：4-二甲氨基吡啶、吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺；紫杉烷類藥物：環(huán)狀二酸酐：親核反應(yīng)催化劑的摩爾比為1:(1-4):(0.05-2)；

所述步驟（2）中碳二亞胺類和羧基活化試劑包括：EDC-NHS、EDC-Sulfo-NHS、EDC-HOBT、EDC-DMAP、DCC-HOBT、DCC-DMAP、DCC-Sulfo-NHS、DCC-NHS或DIC—HOBT；羧基活化試劑的投放比例摩爾比為：紫杉烷類藥物：碳二亞胺類：活化劑=1:(1-10):(1-10)；

羧基修飾紫杉烷活性酯：羧甲基殼聚糖的摩爾比為0.1-0.5；縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑體系為水和有機(jī)溶劑的混合溶劑體系，選自：水-甲醇、水-四氫呋喃、水-二甲基亞砜、或水-N,N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)體系的pH為5.0-8.0；所用的質(zhì)子結(jié)合劑選自三乙胺、DMAP、NaHCO₃、或二異丙基乙胺。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，所述步驟（1）中反應(yīng)完成后首先用飽和NaHCO₃洗去未反應(yīng)的酸酐，0.1M的HCl洗去親核反應(yīng)催化試劑；然后有機(jī)相加入無水硫酸鎂干燥過夜，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析技術(shù)進(jìn)行分離和純化，得到白色的固體結(jié)晶物質(zhì)即為羧基修飾的紫杉烷類藥物。

6.一種權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥自組裝形成的膠束制劑。

7.權(quán)利要求6所述的膠束制劑的制備方法，其特征是，紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥在介質(zhì)中透析48-72h即可得到膠束制劑，該制劑載藥量為5-15%，所述透析過程所用的透析液可為蒸餾水、PBS?7.4、或0.9%的NaCl溶液。

8.一種含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥的凍干膠束劑。

9.權(quán)利要求8所述的凍干膠束劑的制備方法，其特征是，紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖兩親性大分子前藥在介質(zhì)中透析48-72h即可得到膠束，向所得膠束中加入0.5-20%(單位：mg/mL)的凍干保護(hù)劑，過濾除菌，冷凍干燥除去水分，制備干燥的紫杉烷類藥物-羧甲基殼聚糖大分子前藥的凍干膠束制劑。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是，所述凍干保護(hù)劑為甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇中的任一種，或它們的混合物。