[發明專利]酰基苯胺衍生物的氟化方法和作為體內成像劑的苯并噻唑氟化衍生物

有效

• 申請號: 201210177977.1
• 申請日: 2006-08-11
• 公開（公告）號: CN102731432A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: A·E·斯托里;C·L·瓊斯;D·R·C·布維;N·拉斯比特斯;S·M·費爾維;L·威廉斯;A·M·吉布森;R·J·奈涅;F·卡里米;B·朗斯特倫
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司;通用電氣醫療集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/66
• 分類號: C07D277/66;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林森

本申請是申請號為200680037139.7、申請日為2006年8月11日、同題的專利申請的分案申請。?

本發明涉及某些芳族化合物的新型氟化方法(尤其是[¹⁸F]氟化方法)和用于該方法的新型前體。本發明尤其適用于一類已作為體內成像劑的苯并噻唑衍生物。?

芳族化合物的氟化可通過與分子氟的親電反應進行，然而，芳族化合物與氟氣的親電氟化通常為較差和非選擇性的方法。已開發出由分子氟制備的不同親電氟化試劑，例如CH₃COOF“AcOF”，但所述試劑具有不少缺陷。就[¹⁸F]放射性氟化而言，親電[¹⁸F]氟化法的條件苛刻且可用性差，以及所得產物比活低意味著其并不是商業上制備[¹⁸F]-標記產品的優選方法。更普遍的是使用利用氟化物的親核氟化法。[¹⁸F]氟化物為較親電試劑使用更廣的試劑，所得產物比活更高，這在體內成像領域是有利的。芳環尤其是富電子芳環的親核氟化可能存在問題。例如苯胺(其中氨基增加了芳環的電子密度)的親核氟化就難以進行。本發明提供了適用于親核氟化生成氟化苯胺的前體，所述前體具有包括改善芳環的活化以有利于氟化、對氟化反應幾乎沒有空間效應和易轉化為氟化苯胺產物在內的許多有益效果。?

本發明提供了一種制備式(I)化合物的方法：?

其中苯環A任選為1-4個取代基取代；?

R¹選自C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；?

所述方法包括：?

(i)式(II)對應化合物：?

其中環A如式(I)化合物所定義任選被取代；?

R²選自氫、C_1-10烷基、C_1-10鹵代烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-(CH₂CH₂O)_q-CH₃，其中q為1-10的整數；?

R¹如式(I)化合物所定義；且?

R³為離去基團；?

與氟化物反應得式(III)化合物?

其中R¹和R²如式(I)化合物所定義；苯環A如式(I)化合物所定義被取代；接著為任意順序的步驟(ii)和任選的步驟(iii)?

(ii)將基團-C(O)R²轉換為氫，合適的是通過水解?

(iii)去除其他任何保護基。?

苯環A任選為1-4個有機取代基取代，所述有機取代基例如選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-R、-OR、-OC(O)R、-C(O)R、-SR、-NR₂、-C(O)NR₂及其中任何基團受保護的衍生物，其中每次出現的R選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6鹵代烯基、C_2-6鹵代炔基、C_1-6鹵代烷氧基-C_1-6烷基、C_5-12芳基和C_5-12雜芳基，其中所述芳基和雜芳基取代基還可進一步被對苯環A所列的非芳基和非雜芳基取代基所取代。?