[發明專利]一種鹽酸莫西沙星的制備方法

無效

• 申請號: 201210177711.7
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN102675313A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 郭峰
• 申請（專利權）人: 郭峰
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 郝穎潔

1.一種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括下列步驟：

(a)在有機溶劑中，1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸與(S，S)-2，8-二氮雜雙環【4.3.0】壬烷在叔胺的催化下縮合生成1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氫-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸；

(b)在有機溶劑中，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氫-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸與手性純的有機酸形成復鹽；

(c)復鹽在極性溶劑或其水溶液中與氯化氫成莫西沙星的鹽酸鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)(b)中所述的有機溶劑為單一或混合的高沸點極性溶劑，選自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、二氧六環、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇、一縮二乙二醇、二甲基亞砜、甲苯、乙腈中的任意一種或多種的混合物；步驟(a)中所述的催化劑叔胺為1，4-二氮雜雙環【2.2.2】辛烷、1，5-二氮雜雙環【4.3.0】壬烯、1，5-二氮雜雙環【5.4.0】十一烯-5、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、或它們的混合物；步驟(a)中所述的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸與(S，S)-2，8-二氮雜雙環【4.3.0】壬烷摩爾比為1∶1-5；步驟(b)中所述的手性純的有機酸為L-扁桃酸，(L)-酒石酸、(L)-蘋果酸、O，O-二苯甲酰基-酒石酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸；對映異構純的磺酸。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)(b)中所述的有機溶劑為：體積比為1-10∶1的N，N-二甲基甲酰胺與二甲基亞砜的混合溶劑，體積比為1-10∶1的N，N-二甲基甲酰胺與N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑，體積比為1-50∶1的乙二醇二甲醚與乙二醇單甲醚的混合溶劑，體積比為1-10∶1的乙二醇與一縮二乙二醇的混合溶劑；步驟(b)中所述的手性純的有機酸為(L)-扁桃酸和(L)-蘋果酸及(L)-酒石酸；所述對映異構純的磺酸為L-樟腦-10-磺酸、順樟腦酸、樟腦-10-磺酸。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(a)(b)中所述的有機溶劑為：體積比為4-6∶1的N，N-二甲基甲酰胺與二甲基亞砜的混合溶劑，體積比為4-6∶1的N，N-二甲基甲酰胺與N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑，體積比為20-30∶1的乙二醇二甲醚與乙二醇單甲醚的混合溶劑，體積比為4-6∶1的乙二醇與一縮二乙二醇的混合溶劑；步驟(b)中所述的1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氫-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸與手性純的有機酸之間的摩爾比為1∶1.0-5。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中形成的復鹽為易于純化的復鹽，為莫西沙星-L-酒石酸鹽，莫西沙星-L-蘋果酸鹽，莫西沙星-樟腦-3-磺酸鹽，莫西沙星-L-扁桃酸鹽，莫西沙星-N-苯甲酰基-L-丙氨酸中的任意一種。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(c)中所述的極性溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇或他們的水溶液。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(c)中所述的極性溶劑為乙醇、甲醇，30-95％乙醇和30-95％甲醇；醇或水/醇混合物的體積與復鹽的重量比在?5-100∶1的范圍內。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，醇或水/醇混合物的體積與復鹽的重量比在10-30∶1的范圍內。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(c)中所述的復鹽與鹽酸的重量比2-10∶1。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(c)所述在形成鹽酸鹽的方法中，溫度視極性溶劑或其水混合物的選擇而定，具體考慮因素是莫西沙星與手性有機酸的離解速度要求大于莫西沙星鹽酸鹽的形成速度，即氯化氫置換莫西沙星手性有機酸復鹽中手性有機酸反應速度控制在一定的范圍，以便提高莫西沙星鹽酸鹽的純度和控制所需的晶型，在不同的溶劑體系和操作條件下得到兩種不同的晶型：I-晶體和Y-晶體。?