[發明專利]雜環羧酸修飾的抗腫瘤寡肽，其合成，抗腫瘤作用和應用有效

申請號：	201210176653.6	申請日：	2012-05-29
公開（公告）號：	CN103450340A	公開（公告）日：	2013-12-18
發明（設計）人：	彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;甘太平	申請（專利權）人：	首都醫科大學
主分類號：	C07K7/06	分類號：	C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P35/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	羧酸修飾腫瘤寡肽合成作用應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及通式I的雜環羧酸修飾的抗腫瘤寡肽，式中的RCO為1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基，異喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基，涉及它們的制備方法，涉及它們體外抗腫瘤細胞增殖活性，進一步涉及它們抑制荷S180瘤小鼠體內的瘤體增重活性，闡明了它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro??I

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。針對臨床應用的抗腫瘤藥物療效不理想和毒性大的缺陷，許多研究興趣都轉向了尋找療效好毒性低的抗腫瘤新藥。最近，抗腫瘤藥物的開發已經從常規的細胞毒性化療劑轉至更基于機理的靶向阻止腫瘤生長。把血栓形成和腫瘤發生相聯系是其中的目標之一。

在長期的雜環藥物研究中，發明人認識到有一類雜環羧酸，例如1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，β-咔啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，異喹啉-3-羧酸和1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，不僅能夠把抑制血栓形成和抑制腫瘤發生兩種活性集中于一體，而且能夠顯示高安全性。在長期的多肽藥物研究中，發明人認識到Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro具有一定的口服抗腫瘤活性。依賴這些積累，發明人認識到，把這五種雜環羧酸引入Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的N端，可以獲得優秀的口服抗腫瘤劑。根據這些認識，提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供通式I的雜環羧酸修飾的抗腫瘤寡肽，式中的RCO為1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基，異喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基。

RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro??I

本發明的第二個內容是提供制備通式I的雜環羧酸修飾的抗腫瘤寡肽的方法，該方法包括：

(1)將L-色氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)將1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸在堿性條件下進行Boc保護得到2-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(3)將1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸在二氯亞砜和甲醇中反應得到1，2，3，4-四氫-β-咔啉羧酸甲酯；

(4)將1，2，3，4-四氫-β-咔啉羧酸甲酯在冰浴下丙酮作溶劑，用KMnO₄氧化得到咔啉羧酸甲酯；

(5)將咔啉羧酸甲酯在2N?NaOH水溶液中脫去甲酯保護基，得到咔啉羧酸；

(6)將L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(7)將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在堿性條件下進行Boc保護得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(8)將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在二氯亞砜和甲醇中反應得到3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯；