[發明專利]N-芳基不飽和稠環叔胺類化合物及其制備方法和抗腫瘤應用

無效

• 申請號: 201210176454.5
• 申請日: 2012-05-31
• 公開（公告）號: CN102786512A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 謝藍;王曉鋒;李國雄
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D403/04;C07D413/04;C07D215/20;A61K31/517;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/538;A61K31/55;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 王貴杰

技術領域

本發明涉及具有多種抗癌活性的N-芳基不飽和稠環叔胺類化合物或其可藥用鹽、其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

腫瘤特別是癌癥是目前嚴重影響人們生活的重大疾病之一，自上世紀70年代以來，中國癌癥發病及死亡率一直呈上升趨勢。城鎮居民中，癌癥已占死因的首位。據統計，目前中國每死亡的4人中，就有1人死于癌癥。近年來國際制藥公司根據癌癥發生的分子水平機制，開發出以細胞信號轉導分子為靶點或新生血管為靶點的抑制劑、抗轉移或抗耐藥性的藥物、分化誘導劑、導向治療、提高或調節機體免疫功能以及基因治療等多種新型抗癌藥物和治療方法。但是現有的抗腫瘤和抗癌藥物仍遠不能滿足臨床需求。對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療也未能達到滿意的效果。因此繼續尋找新的高效低毒的抗腫瘤和抗癌藥物仍是藥物研究領域的熱點。?

發明內容

本發明人通過對合成的小分子化合物進行多種人癌細胞株(A459，DU145，KB，KB-VIN)的抑制活性試驗，發現了系列的N-芳基不飽和稠環叔胺類化合物有明顯的抗癌活性，并顯示出廣譜性或良好的選擇性(部分數據見表1)。該類化合物的抗癌活性未曾見報導。對該類化合物的深入研究將有可能發現新結構類型的抗腫瘤或抗癌新藥。?

因此，本發明的第一個方面涉及下列通式I化合物或其可藥用鹽：?

其中，?

X和Y各自獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-NR′-、-CHOR′-、-CHNHR′-、-CHNR′R″-或-CR′R″-；或者X和Y一起形成-CH=CH-；其中R′和R″各自獨立地為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、羥基C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、羥基、酰基、芳基或雜芳基；并且當R′和R″在取代位置形成手性中心時，通式I化合物可以是單一的R、S構型或消旋體；?

R₁為苯環上任選地存在的1、2、3或4個取代基，獨立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、酰基、烯基、炔基、羥基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、酰氨基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；?

R₂為烷基、烷氧基、鹵素、酰基、烯基、炔基、羥基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、環烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氰基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；?

Q和W各自獨立地為N或CR；其中R為H、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基、C_1-6二烷氨基、C_2-6烯基或共軛烯基、C_2-6炔基或共軛炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；?

R₅和R₆與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元的飽和、部分不飽和的碳環或雜環或為共軛體系的芳環或雜芳環，其中所述雜環或雜芳環任選地含有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子；所述環任選地被1、2、3或4個R₃取代；或者?

R₅和R₆各自獨立地為H、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羥基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其任選地被1、2、3或4個R₃取代；?