[發(fā)明專利]環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸，其合成，抗血栓作用和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210173716.2
• 申請(qǐng)日: 2012-05-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103450197A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;李伯楠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14;A61K31/437;A61P7/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通式I代表的10種環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表纈氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，甘氨酸殘基，谷氨酸殘基，色氨酸殘基，甲硫氨酸殘基，天冬氨酸殘基，苯丙氨酸殘基和酪氨酸殘基)，涉及它們的合成方法，涉及它們的體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步涉及它們?cè)诖笫箢i動(dòng)靜脈旁路插管血栓形成模型的抗血栓活性，因而本發(fā)明涉及它們?cè)谥苽淇寡▌┲械膽?yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在全球范圍內(nèi)，血栓性疾病的發(fā)病率和死亡率都居首位。血栓患者體內(nèi)的血栓有兩種，一種是由血小板通過(guò)纖維蛋白原與血小板交聯(lián)構(gòu)成的血栓，另一種是由血小板通過(guò)纖維蛋白原與白血球交聯(lián)構(gòu)成的血栓。

血小板被激活時(shí)糖蛋白IIb/IIIa外化，與纖維蛋白原結(jié)合，使血小板通過(guò)纖維蛋白原與血小板交聯(lián)構(gòu)成血栓。目前知道的抗血栓劑，基本都是抑制由血小板通過(guò)纖維蛋白原與血小板交聯(lián)構(gòu)成的血栓。

P-選擇素以溶解型P-選擇素和不溶型P-選擇素兩種形態(tài)存在。在血小板活化狀態(tài)下，不溶型P-選擇素從血小板內(nèi)膜層快速移動(dòng)到活化的血小板的表面表達(dá)并被切割為溶解型P-選擇素進(jìn)入血液循環(huán)。溶解型P-選擇素介導(dǎo)形成大量穩(wěn)定的由血小板通過(guò)纖維蛋白原與白血球交聯(lián)構(gòu)成的血栓。選擇性地抑制這種血栓形成是臨床血栓治療的重要目標(biāo)之一。雖然抑制不溶型P-選擇素表達(dá)并被切割為溶解型P-選擇素被認(rèn)為是是設(shè)計(jì)抗血栓藥物的重要靶點(diǎn)，但是目前幾乎沒(méi)有抗血栓化合物與這個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。這種狀況使得發(fā)明人把尋找抑制不溶型P-選擇素表達(dá)并被切割為溶解型P-選擇素的化合物作為重要研究方向。在合理設(shè)計(jì)和廣泛的篩選結(jié)果的支持下，結(jié)構(gòu)式II代表的環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酸被確定為先導(dǎo)化合物之一。實(shí)驗(yàn)研究表明，在10^-8M濃度下它能夠使大鼠活化的血小板表達(dá)P-選擇素的量從210.55±2.98ng/ml降低到120.00±4.14ng/ml(p＜0.001)。

按照咔氨基酸修飾啉-3-甲酸的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)明人認(rèn)識(shí)到用氨基酸修飾環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚二酮乙酸，會(huì)產(chǎn)生一些劑量非常低的優(yōu)秀的抗血小板通過(guò)纖維蛋白原與白血球交聯(lián)構(gòu)成的血栓的化合物。根據(jù)這些認(rèn)識(shí)，發(fā)明人提出了與環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸相關(guān)的發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供通式I代表的10種環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表纈氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，甘氨酸殘基，谷氨酸殘基，色氨酸殘基，甲硫氨酸殘基，天冬氨酸殘基，苯丙氨酸殘基和酪氨酸殘基)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供通式I代表的10種環(huán)己基四氫咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的制備方法，該方法包括：

(1)將L-色氨酸在濃硫酸催化下與甲醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合，得到3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與DCC縮合，生成2-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-3，5，6，11-四氫-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮；

(3)將2-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-3，5，6，11-四氫-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮與溴乙酸乙酯縮合，得到2-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-3，5，6，11-四氫-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯；

(4)將2-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-3，5，6，11-四氫-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯皂化，得到2-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-3，5，6，11-四氫-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸；