[發(fā)明專利]TRGD肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1,4-二酮、其制備方法、抗血栓作用和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210173631.4
• 申請(qǐng)日: 2012-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN103450337A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;韓爽
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07D471/14;A61K38/08;A61K31/4985;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.通式I的四種化合物，式中R為OH，Thr-Arg-Gly-Asp-Val，Thr-Arg-Gly-Asp-Phe或Thr-Arg-Gly-Asp-Ser。

2.制備權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，該方法包括：

(1)制備3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制備3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯與Boc-Asp(OBzl)偶聯(lián)，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)從3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯脫Boc制得的3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽制備(3S，12aS)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(5)(3S，12aS)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氫呋喃及甲醇中在鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸；

(6)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和HCl·Thr-OBzl偶聯(lián)得到(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl；

(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl在四氫呋喃及甲醇中鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr；

(8)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr和HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl偶聯(lián)制備(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰?-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

(9)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl??和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脫保護(hù)得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg-Gly-Asp-Phe和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg-Gly-Asp-Ser。