[發明專利]一種氯桂丁胺化合物及其藥學上可接受的鹽

無效

• 申請號: 201210171888.6
• 申請日: 2012-05-30
• 公開（公告）號: CN103450042A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 叢日剛;劉春;鞠傳平
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司;迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司;威海迪素制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/11
• 分類號: C07C233/11;C07C231/02;A61K31/165;A61P25/08
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種氯桂丁胺化合物及制備方法，以及該化合物在治療癲癇藥物中的應用。

背景技術

癲癇(epilepsy)俗稱“羊癲瘋、羊角風”是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇(羊癲瘋)發作(epileptic?seizure)是指腦神經元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現象。其特征是突然和一過性癥狀，由于異常放電的神經元在大腦中的部位不同，而有多種多樣的表現。幼兒和成年人都有發病，該病的反復發作嚴重影響患者的身體和心理健康。目前治療癲癇的藥物有巴比妥、丙戊酸鈉、卡馬西平等，但都存在一定的副作用。臨床上迫切需要一種能治療癲癇癥的副作用小或無副作用的藥物。

發明內容

本發明的發明目的是：

經過大量的試驗研究，本發明人發現了一種本發明的技術方案是：

一種氯桂丁胺化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發明化合物的制備方法，其特征是第一步：在吡啶存在下，以3，4-二氯苯甲醛為起始原料，經與乙酸酐，乙酸鉀反應，得3，4-二氯苯基丙烯酸；第二步：3，4-二氯苯基丙烯酸與氯化亞砜反應，制備3，4-二氯苯基丙烯酰氯；第三步：3，4-二氯苯基丙烯酰氯與仲丁胺反應，制備氯桂丁胺。

本發明化合物在治療癲癇的組合物中的應用。本發明可以與常用醫藥輔料，用常規的制備方法制成片劑、膠囊劑等劑型。

本發明的有益效果是獲得了一種療效確切，副作用小的治療癲癇癥的氯桂丁胺組合物。

實施例13，4-二氯苯基丙烯酸的制備

在帶有攪拌與回流裝置的反應器中分別加入3，4-二氯苯甲醛2.5千克，乙酸鉀1.43千克，吡啶0.19千克，140℃反應。反應結束，加入18升水，攪拌。過濾，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。

實施例2：3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制備

在帶有攪拌與回流裝置的反應器中分別加入3，4-二氯苯基丙烯酸20千克，氯化亞砜7千克，緩慢加熱溶解，至反應溫度為90℃。反應結束，蒸除過量的氯化亞砜，得3，4-二氯苯基丙烯酰氯。

實施例33，4-二氯苯基丙烯酰氯與仲丁胺反應，制備氯桂丁胺。

將丙酮5升加入到實施例2的反應器中，攪拌溶解，冰水浴降溫至5℃，滴加仲丁胺1.4千克，控制反應液pH為7.8，加熱反應液至50℃，攪拌15分鐘。降溫至15℃，濾出仲丁胺鹽酸鹽結晶。蒸除丙酮，得紅棕色粘狀物，加異丙醇5.4升，40℃攪拌溶解，加水2.8升，25℃攪拌，結晶析出。分別用，50％異丙醇和水洗滌，濾干紅外干燥，的白色固體1.8千克。其紅外光譜顯示的特征吸收如下為：3281、2970、2929、2869、1653、1616、1547、972cm^-1。紅外光譜儀為FTIR-8900，日本島津。毛細管法測定熔點為98℃。

試驗例1

用下述電休克試驗方法，選擇驚厥陽性反應小鼠為試驗對象，試驗前12小時進食不禁水，將合格小鼠隨機分6組，每組20只，雌雄各半。對照組等容積給藥2％-80吐溫灌胃，4個給藥組，分別給于實施例3化合物31.3，50.0，80.0，128.0毫克/千克灌胃，陽性對照組給藥苯妥英鈉24.6毫克/千克灌胃。

給藥1小時后，采用Swinyard法改良，以兩個齒狀夾用生理鹽水潤濕后分別夾于小鼠兩耳，給予100V，0.3S交流電刺激。驚厥陽性是以雙后肢強直為指標。測定吧并記錄藥物抗電休克活性的結果。結果見表1。

表1氯桂丁胺抗小鼠電休克的半數有效量