[發(fā)明專利]一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物的合成及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210171345.4
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN103450177A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設計）人: 朱海亮;秦亞娟;王忠長;段勇濤;文晴
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物的合成及制備方法。?

背景技術

甲硝唑，又名滅滴靈，為硝基咪唑類抗生素，對革蘭氏陽性和陰性的厭氧菌，對脆弱類桿菌均有強力的殺菌作用。是臨床上常用的抗感染基本藥物。臨床上用于治療滴蟲病、阿米巴病及防冶厭氧菌感染等。隨著甲硝唑在臨床上的廣泛應用和對其藥理機制的不斷深入研究，各種文獻報道甲硝唑的不良反應屢見不鮮。甲硝唑的常見不良反應有惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、皮炎及變態(tài)反應等，其中最常見的不良反應有消化道反應、周圍神經(jīng)感覺異常和變態(tài)反應。所以對甲硝唑進行修飾，增強其抗菌作用，減少不良反應，是藥物化學領域一個熱門課題。?

在雜環(huán)化合物中，以噻唑環(huán)最為令人關注，繼1962年Merck公司成功開發(fā)噻菌靈以來，國內外相繼成功開發(fā)出多個噻唑類殺菌劑，如三環(huán)唑、滅瘟唑、烯丙異噻唑、克菌強、噻氟酰胺、噻唑菌等。近年來含O、N、S的席夫堿，以其良好的抑菌抗病毒生物活性受到人們的重視，其中由于噻唑類席夫堿具有較強藥理活性，將噻唑環(huán)引進到席夫堿分子中可能有加合作用，產(chǎn)生更強的活性而為人們所青睞，而且由于噻唑環(huán)具有對人體低毒及較好的生物活性，從而這類藥物成為綠色藥物研究的一個熱點。?

所以我們設計了一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物，并對其藥理活性進行深層次的研究。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物的合成及制備方法。?

本發(fā)明的技術方案如下：?

1.一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物，其特征是它們有如下通式：?

其中間體為?

式中，R₁、R₂、R₃選自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素、鹵素取代的C1-5烷基。?

一種制備權利要求1所述的一類甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物的合成及制備方法，它們由下列步驟成：?

步驟1.將上面得到的化合物1和氨基硫脲混合，加入一定量的有機溶劑溶解，滴加適量的酸做催化劑，在室溫下攪拌反應，TLC跟蹤反應，反應完全后，減壓蒸去有機溶劑得粗品，粗品經(jīng)柱層析提純得白色粉末2。?

步驟2.將上面得到的化合物2，含各種取代基的α-溴代苯乙酮溶解于適量有機溶劑中，經(jīng)TLC跟蹤反應，反應完全后減壓除去溶劑，經(jīng)純化得到本發(fā)明的目標物甲硝唑接枝噻唑腙類衍生物。?

具體實施方式：

實施例一：(E)-2-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亞甲基)氨基硫脲的制備?

取4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛(0.1g，0.36mmoL)加入到50mL單口圓底燒瓶中，加25mL異丙醇溶解，再加入0.03g的氨基硫脲，滴加0.25mL的冰乙酸做催化劑，室溫下攪拌反應，TLC跟蹤反應，約24h后結束反應，減壓蒸干，得到白色粉末。產(chǎn)率89.3％.m.p?216～219℃.¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，2.08(s，1H)，3.32(s，1H)，3.48～3.40(m，2H)，4.39～4.31(m，2H)，4.72(t，J＝4.9Hz，1H)，6.91(d，8.7).7.71(d，J＝8.7Hz，1H).?

實施例二：(E)-2-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯亞甲基)亞聯(lián)氨基苯并噻唑的制備?

取上述白色粉末(0.12g，0.35mmoL)置于50mL的單口圓底燒瓶中，加25mL異丙醇溶解，再加入等物質量(67.5mg，0.35mmoL)的α-溴代苯乙酮，室溫下攪拌反應，TLC跟蹤，約48h后反應完全，將得到的固體溶于無水乙醇重結晶提純得到淡黃色粉末狀目標化合物。產(chǎn)率85.3％.m.p?197～199℃.¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：3.52(s，3H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，4.73(t，J＝4.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，7.44，2H)，7.96(s，1H)，8.04(s，1H).?