[發明專利]一種丹參酚酸A的化學全合成方法

無效

• 申請號: 201210171083.1
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN102827002A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 王金輝;李國玉;許環軍;黃健;李曉東;曲韻智;陳朝軍
• 申請（專利權）人: 北京正大綠洲醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/30
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技術領域

本發明屬于藥物化工技術領域，具體涉及一種丹參酚酸A的化學全合成方法。

背景技術

丹參酚酸A由黎蓮娘等在1984年分離得到，其結構為2R-3-(3，4-二羥基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基]-3，4-二羥基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。其結構式如下：

丹參酚酸A具有廣泛的藥理作用，大量臨床證明，其具有抗體外血栓形成和抗血小板聚集的功能，對收縮狀態的微血管有顯著的舒張作用，可改善微循環障礙，改善細胞缺血、缺氧所致的代謝障礙。

但丹酚酸A在植物中含量很低，開展這類天然產物的全合成及構效關系研究，不僅具有重要的學術價值，而且有潛在的應用前景。同時丹參酚酸A在植物中含量很低，由于直接從丹參提取得到的物質為水溶性成分的混合物，純度低，各種成分相互作用造成性質不穩定，易氧化，提取純化困難等，一方面影響了臨床用藥的質量，另一方面影響了天然藥物的進一步開發和持續利用。

天然產物的全合成，是解決用藥資源、提高藥用產品質量的唯一方法。其中由于丹參酚酸A具有兒茶酚結構極不穩定，易被氧化，放置后顏色易變深，因此對丹參酚酸A進行人工合成，并對其結構進行修飾以增加穩定性是非常必要的，有助于解決臨床用藥的需要及其純度問題。

目前僅有國內的三篇文獻報道了丹參酚酸A類似物的全合成方法(參見：Chinese?Chemical?Letter，1996，10(7)：888-891；合成化學，2007，2(15)：169-172；天津藥學，2007，2(19)：72-73.)。這些方法均是得到丹參酚酸A的類似物，都沒有成功得到丹參酚酸A。由此可見，對于成功合成丹參酚酸A是非常必要和重要的。

發明內容

基于上述理由，本發明在于成功的合成了丹參酚酸A，以便解決其不穩定，植物體中含量少但需求大的矛盾。

本發明涉及合成路線如下：

丹參酚酸A通過逆合成拆分為兩個片段：

片段1由3，4-二甲氧基苯甲醛(化合物1)經Darzens反應得到3.4-二甲氧基苯基-2，3-環氧基丙酸甲酯，之后經過催化氫化得到2-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯。

片段2由2，3-二甲氧基苯甲醛(化合物1-1)經還原，溴化，wittig反應，正丁基鋰脫溴上醛，knoevenagel反應得到。

上述兩片段縮合成酯，經三甲基氫氧化錫選擇性脫除羧酸甲酯上的甲基，最后脫去酚羥基上的甲基保護基。

該發明全合成方法包括以下步驟：即，以3，4-二甲氧基苯甲醛(化合物1)為原料合成片段1(丹參素片段)，以2，3-二甲氧基苯甲醛(化合物1-1)為原料合成片段2(丹參酚酸F片段)，再以片段1(丹參素片段)和片段2(丹參酚酸F片段)經縮合、脫去保護基合成丹參酚酸A，其特征為包括如下10個具體的化學合成步驟：

(1)經Darzens反應，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯反應得3.4-二甲氧基苯基-2，3-環氧基丙酸甲酯，簡稱化合物2；

(2)將步驟(1)得到的化合物2溶于乙酸乙酯中，加入Pd/C，在氫氣氛圍下室溫反應。過濾除去Pd/C，蒸干直接得2-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯，簡稱化合物3；

(3)將步驟(2)得到的化合物3經還原反應得到2，3-二甲氧基芐醇，簡稱化合物4；

(4)將步驟(3)得到的化合物4用氯仿溶解，低溫下滴加等倍量的Br2，在室溫條件下反應得到2，3-二甲氧基，6-溴溴芐，簡稱化合物5；

(5)將步驟(4)得到的化合物5溶于甲苯中，攪拌下加入等倍量的三苯基磷，回流反應，經過濾得到的產物直接用甲醇溶解，溶解液滴加至現制的甲醇鈉溶液中，反應30min，然后滴加化合物1的甲醇溶液，回流反應得到4-(6-溴-2，3-二甲基苯乙烯基)-1，2-二甲氧基苯，簡稱化合物6；

(6)在氮氣氛圍下，將步驟(5)得到的化合物6滴加至-78℃的正丁基鋰正己烷溶液中，反應30min，滴加DMF，酸化得到2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，4-二甲氧基苯甲醛，簡稱化合7；

(7)將步驟(6)得到的化合物7用吡啶溶解，堿催化下得到四甲氧基丹參酚酸F，簡稱化合物8；

(8)將步驟(7)得到的化合物8與化合物3縮合成得到dl-六甲基化丹參酚酸A甲酯，簡稱化合9；