[發明專利]鹽酸多奈哌齊的制備方法

無效

• 申請號: 201210170740.0
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN102702078A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 祝傳寶;路顯峰;馮建鵬;程國源;王偉;王曉丹;陸良喆;戚小燕;李娟
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-1-茚酮(Ⅱ)為起始原料，在催化劑的作用下，催化氫化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亞甲基-2,3-二氫-1-茚酮(Ⅲ)，具體反應式如下：

2）將得到的化合物(Ⅲ)與苯甲醛縮合，在有機酸作用下，生成化合物1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶(Ⅳ)，具體反應式如下：

3）將得到的化合物(Ⅳ)與氯化氫成鹽，生成化合物1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶鹽酸鹽，即鹽酸多奈哌齊(Ⅰ)，具體反應式如下：

根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，

所述的步驟1）中催化劑為二氧化鉑、鈀炭或蘭尼鎳；所述的步驟２）中有機酸為甲酸、乙酸或甲磺酸等。

2.根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，各步反應的投料摩爾比為，化合物Ⅱ:?二氧化鉑=1:?(0.1~0.3)；化合物Ⅲ:?苯甲醛:?有機酸=1:?(1~5)?:?(1~5)；化合物Ⅳ:混合有機溶劑=1:?(1~8)。

3.根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，?所述的步驟1）的過程如下：將5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-1-茚酮(Ⅱ)、催化劑、有機溶劑、有機酸置于高壓反應釜中，催化氫化溫度為30~60℃，壓力為3~10公斤，反應時間為24~48小時，45℃-75℃減壓除溶劑后，加水適量使產物溶解，冰浴下調節pH至9-12，有機溶劑提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗至pH至8-9之間，以無水硫酸鈉干燥，減壓除溶劑得到化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亞甲基-2,3-二氫-1-茚酮(Ⅲ)。

4.根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，?所述的步驟2）的過程如下：將化合物Ⅲ在100℃-150℃條件下加熱攪拌1~3小時，緩慢滴加有機酸，反應1~5小時。

5.減壓除去低沸點溶劑及化合物，加入適量熱的稀鹽酸和有機溶劑，攪拌10分鐘，分出水層，有機層用熱的稀鹽酸洗滌，合并水層，水層再用有機溶劑洗滌，冰浴下，水層以堿調節pH＞12，冷至25℃以下，用有機溶劑提取，飽和食鹽水洗滌至pH=8-9之間，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮除去溶劑，得紅棕色油狀物，直接用于下步反應。

6.根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，?所述的步驟3）的過程如下：將化合物Ⅳ用1~8倍的混合有機溶劑溶解，通入氯化氫氣體，至pH?1~2，析晶過濾得到鹽酸多奈哌齊粗品。

7.根據權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，?所述的步驟3）后還有步驟4），步驟4）的過程如下：將鹽酸多奈哌齊粗品用1~10倍量的有機溶劑溶解后，加入活性炭，回流30分鐘后過濾，再加入1~10倍量的另一種有機溶劑，用濃鹽酸將pH調至2-3，析晶后過濾得到鹽酸多奈哌齊精品(Ⅰ)，本步驟所用有機溶劑為：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、環已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或其中的數種組成的混合溶劑。