[發(fā)明專利]一種單硝酸異山梨酯緩釋片及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210169963.5
• 申請(qǐng)日: 2012-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN102688212A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張信中;張洪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京均大高科科技孵化器有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K9/28;A61K31/34;A61K47/38;A61P9/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的單硝酸異山梨酯緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

單硝酸異山梨酯是新一代硝酸酯類抗心絞痛藥物，是硝酸異山梨酯體內(nèi)主要活性代謝物，口服吸收快，絕對(duì)生物利用度高，個(gè)體差異小。其生物半衰期為4-5小時(shí)，普通制劑需要日服2-3次，口服幾周后容易產(chǎn)生耐藥性。緩釋制劑可有效克服其耐藥性，現(xiàn)單硝酸異山梨酯緩釋片劑已廣泛用于臨床。

現(xiàn)有研究(繆玉山等，單硝酸異山梨酯緩釋片的研制及其釋放度和吸收分?jǐn)?shù)的測(cè)定，江蘇藥學(xué)與臨床研究，1998年第6卷第2期，第2頁(yè))表明單硝酸異山梨酯緩釋片如果不含PVP，貯存12月后，片面出現(xiàn)晶斑，硬度變小，脆碎度變大，而含PVP的片子克服了上述缺點(diǎn)；但是由于采用的制劑中HPMC和PVP均具有較強(qiáng)的吸濕性，在濕度大的情況下，單硝酸異山梨酯混合不均勻且壓片時(shí)粘沖，嚴(yán)重影響片劑的外觀和含量的均一性，因此對(duì)生產(chǎn)時(shí)的濕度要求較高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)目前的單硝酸異山梨酯緩釋片劑存在的問(wèn)題，申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)大量研究，發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)?zhí)幏街苽涞钠瑒┛梢杂行Э朔鲜鋈毕荩床患尤隤VP以便于生產(chǎn)，既不增加生產(chǎn)的難度，同時(shí)又顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是提供一種有利于制劑穩(wěn)定單硝酸異山梨酯緩釋片。

本發(fā)明還提供了本申請(qǐng)片劑的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種單硝酸異山梨酯緩釋片，其中素片由下列重量份組分制備成：

素片處方為：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢?0g、羥丙甲纖維素Methocel?K4M?105g、微晶纖維素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸鈉1-2g。

上述單硝酸異山梨酯緩釋片，進(jìn)一步包含包衣層，包衣液的處方為：薄膜包衣預(yù)混劑歐巴代II?15g、純化水?135g。包衣增重為2-4％。

上述單硝酸異山梨酯緩釋片，其中十二烷基硫酸鈉優(yōu)選為1.5g。

上述單硝酸異山梨酯緩釋片，共制備成1000片。

本申請(qǐng)單硝酸異山梨酯緩釋片的制備方法為粉末直接壓片法，其步驟為：

1)單硝酸異山梨酯過(guò)30目篩與處方量一半的羥丙甲纖維素混合后80目篩粉碎，得到單硝酸異山梨酯和羥丙甲纖維素混合粉，剩余的羥丙甲纖維素過(guò)80目篩，備用。

2)單硝酸異山梨酯和羥丙甲纖維素混合粉與剩余的羥丙甲纖維素、處方量微晶纖維素混合20分鐘后加入處方量的二氧化硅、十二烷基硫酸鈉再混合10分鐘。

3)粉末直接壓片；

4)包衣：取處方量薄膜包衣預(yù)混劑歐巴代II，邊攪拌邊緩慢加入到處方量純化水中，攪拌均勻，包衣，使素片增重約2％～4％。

本申請(qǐng)的基本處方是在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上確定的，單硝酸異山梨酯在水中溶解，因此選擇常用的羥丙甲纖維素(HPMC)為骨架材料，制備單硝酸異山梨酯親水凝膠骨架片。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)以及初步試驗(yàn)比較，確定使用羥丙甲纖維素K4M用量為35％。由于采用羥丙甲纖維素(HPMC)為骨架材料濕法制粒，批量生產(chǎn)時(shí)制粒因難，因此選用直接壓片工藝。直接壓片對(duì)輔料要求較高，要流動(dòng)性佳，可壓性好，通過(guò)乳糖和微晶纖維素的比較，發(fā)現(xiàn)用微晶纖維素效果更好。

處方及工藝篩選過(guò)程：

羥丙甲纖維素的篩選：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ピ谒幸兹芙猓诠羌芷袘?yīng)選用高粘度的HPMC，因此選用粘度分別為K4M、K15M、K100M考察對(duì)藥物釋放的影響。處方組成見表1。

表1羥丙甲纖維素粘度篩選處方

單硝酸異山梨酯粉碎過(guò)80目篩、羥丙甲纖維素(K4M、K15M、K100M)過(guò)80目篩，備用。稱取單硝酸異山梨酯、羥丙甲纖維素(K4M、K15M、K100M)、乳糖混合均勻。加入處方量比例的二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻、壓片。試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2羥丙甲纖維素粘度篩選結(jié)果

上述試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看HPMC粘度增加，釋放度減小但無(wú)顯著影響。因此處方選定羥丙甲纖維素(K4M)。據(jù)處方一、處方二、處方三的釋放度結(jié)果看總體較高，可能是乳糖起致孔劑的作用引起的，它使凝膠的孔隙加大，從而減小藥物的擴(kuò)散阻力增加擴(kuò)散途徑。因此分別考察直壓微晶纖維素和乳糖對(duì)藥物釋放度的影響。

填充劑的選擇：分別采用直壓乳糖及直壓微晶纖維素做填充劑，考察對(duì)藥物釋放的影響。處方組成見表3。

表3填充劑篩選處方